“PMS2”的版本间的差异

2026年1月3日 (六) 06:14的最新版本

PMS2（Postmeiotic Segregation Increased 2）是 DNA 错配修复 (Mismatch Repair, MMR) 系统的核心组件，属于 MutL 蛋白家族。它必须与 MLH1 形成异二聚体（称为 MutLα）才能发挥功能。在这一复合物中，MLH1 起到“支架”作用，而 PMS2 则拥有关键的核酸内切酶活性，负责在含有错配碱基的新合成 DNA 链上制造“切口” (Nick)，从而启动修复过程。PMS2 基因突变是林奇综合征 (Lynch Syndrome) 的致病原因之一，尽管其外显率和癌症风险通常低于 MLH1 或 MSH2 突变。值得注意的是，PMS2 的双等位基因突变会导致一种严重的儿童期癌症综合征——CMMRD (Constitutional Mismatch Repair Deficiency)。在病理诊断中，PMS2 免疫组化染色是筛查微卫星不稳定性 (MSI) 的重要步骤。

PMS2

Gene: PMS2 (点击展开)

DNA错配修复酶 / MutLα 亚基

基因符号	PMS2
常用别名	PMSL2, HNPCC4
染色体位置	7p22.1
Entrez Gene	5395
UniProt ID	P54278
蛋白类型	DNA 修复酶 (内切酶)
结合伴侣	MLH1 (专一性)
氨基酸数	862 aa
分子量	~96 kDa
主要干扰	PMS2CL (假基因)

分子机制：不稳定的“初级合伙人”

在 MutLα 复合物中，PMS2 和 MLH1 的关系是不对等的。这种不对等性是临床 IHC 判读的基础。

强制依赖性：
PMS2 蛋白在细胞内极不稳定，必须与 MLH1 结合形成二聚体才能避免被泛素化降解。相反，MLH1 相对稳定，即使没有 PMS2 也能存在（或与其他蛋白如 PMS1 结合）。
临床推论： 肿瘤中 MLH1 的丢失会导致 PMS2 继发性丢失（双阴性）；但 PMS2 的丢失通常不影响 MLH1 的表达（PMS2单阴性）。
潜在的内切酶活性：
长期以来，MMR 系统的切割机制一直是个谜。直到近年才发现，PMS2 具有潜在的金属依赖性核酸内切酶活性。当 MutLα 被 MutSα (MSH2/6) 和 PCNA 招募到 DNA 错配位点时，PMS2 被激活，在错配碱基附近的子链上切开一个缺口，为外切酶 EXO1 提供切入点。

临床图谱：诊断陷阱与CMMRD

假基因干扰 (Pseudogene Interference)

PMS2 的基因检测极具挑战性。在染色体 7p22 上，紧邻 PMS2 基因存在一个高度同源的假基因 PMS2CL。两者在关键区域（如外显子 11-15）的序列同源性高达 98% 以上。
后果： 传统的测序方法极易发生“基因转换”导致的误判。必须使用长片段 PCR (Long-range PCR) 或特定的捕获探针来区分真基因和假基因。

疾病类型	突变模式	临床特征
林奇综合征 (Lynch Syndrome)	杂合胚系突变	相比 MLH1/MSH2，PMS2 突变携带者的结直肠癌和子宫内膜癌风险较低（终身风险约 15-20%），发病年龄较晚。
CMMRD (体质性错配修复缺陷)	纯合/复合杂合突变 (双等位基因失活)	极其凶险。儿童期起病，表现为脑肿瘤（胶质母细胞瘤）、血液肿瘤和早发性肠癌。常伴有类似神经纤维瘤病的皮肤牛奶咖啡斑 (CALMs)。
散发性MSI-H肿瘤	MLH1 启动子甲基化	由于 MLH1 沉默，PMS2 蛋白随之降解。IHC 显示 MLH1(-)/PMS2(-) 双缺失。这并非 PMS2 基因本身突变。

诊疗策略：免疫治疗的靶标

PMS2 功能缺失导致的微卫星不稳定性 (MSI-H) 和错配修复缺陷 (dMMR) 是目前最重要的泛癌种免疫治疗生物标志物。

免疫检查点抑制剂 (ICI)：
PMS2 缺陷导致肿瘤突变负荷 (TMB) 极高，产生大量新抗原 (Neoantigens)，使肿瘤呈“热肿瘤”特征。
- Pembrolizumab (K药) 和 Nivolumab (O药) 对 dMMR/MSI-H 实体瘤具有显著疗效，无论肿瘤原发灶在何处。
IHC 判读逻辑：
- PMS2 孤立缺失： 强力提示 PMS2 基因本身的胚系突变（Lynch）或体细胞突变。
- MLH1 + PMS2 双缺失： 通常是 MLH1 的问题（突变或甲基化），PMS2 只是无辜的受害者。需加测 BRAF V600E 以排除散发性病例。

       学术参考文献与权威点评

[1] Nicolaides NC, et al. (1994). Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature. 1994;371(6492):75-80.
[学术点评]：发现之源。首次克隆了人类 PMS1 和 PMS2 基因，并确认了 PMS2 突变在 HNPCC（Lynch综合征）家族中的致病性。

[2] Kadyrov FA, et al. (2006). Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair. Cell. 2006;126(2):297-308.
[学术点评]：机制突破。在发现 PMS2 多年后，终于解开了其生化功能之谜——它拥有隐匿的核酸内切酶活性，这对切除错配链至关重要。

[3] Wimmer K, et al. (2014). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the C4CMMRD consortium. Journal of Medical Genetics. 2014;51(6):355-365.
[学术点评]：临床指南。针对 CMMRD 这一由 PMS2 双等位突变引起的严重儿科疾病，制定了详细的诊断标准，强调了牛奶咖啡斑作为早期预警信号的重要性。

[4] Le DT, et al. (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine. 2015;372(26):2509-2520.
[学术点评]：治疗革命。证实了 dMMR（包括 PMS2 缺陷）状态可预测 PD-1 抑制剂的疗效，开启了“不看部位看标记”的泛癌种免疫治疗时代。

           PMS2 (Mismatch Repair) · 知识图谱

复合物	MutLα (MLH1-PMS2) • MutSα (MSH2-MSH6) • PCNA
关键疾病	林奇综合征 • CMMRD • 子宫内膜癌 • 胶质母细胞瘤
检测技术	免疫组化 (IHC) • 微卫星不稳定性 (MSI) • 长片段PCR
治疗药物	Pembrolizumab • Nivolumab • Dostarlimab

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      <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>PMS2</strong>（PMS1 Homolog 2），是 DNA 错配修复（MMR）系统的核心成员，编码 MutL 家族的关键蛋白。在生化功能上，PMS2 必须与 <strong>[[MLH1]]</strong> 结合形成 <strong>MutLα</strong> 异源二聚体，该复合物具备特殊的<strong>核酸内切酶活性</strong>，负责在错配位点切断 DNA 链以启动修复。在临床遗传学中，PMS2 突变主要导致[[林奇综合征]]（Lynch Syndrome）和[[组成型错配修复缺陷综合征]]（<strong>[[CMMRD]]</strong>）。值得注意的是，由于 7 号染色体上存在高度相似的假基因（如 <i>PMS2CL</i>），PMS2 的临床基因检测具有极高的技术挑战性。
+             <strong>PMS2</strong>（<strong>Postmeiotic Segregation Increased 2</strong>）是 DNA <strong>[[错配修复]]</strong> (Mismatch Repair, MMR) 系统的核心组件，属于 MutL 蛋白家族。它必须与 <strong>[[MLH1]]</strong> 形成异二聚体（称为 <strong>MutLα</strong>）才能发挥功能。在这一复合物中，MLH1 起到“支架”作用，而 PMS2 则拥有关键的<strong>[[核酸内切酶]]</strong>活性，负责在含有错配碱基的新合成 DNA 链上制造“切口” (Nick)，从而启动修复过程。PMS2 基因突变是<strong>[[林奇综合征]]</strong> (Lynch Syndrome) 的致病原因之一，尽管其外显率和癌症风险通常低于 MLH1 或 MSH2 突变。值得注意的是，PMS2 的双等位基因突变会导致一种严重的儿童期癌症综合征——<strong>[[CMMRD]]</strong> (Constitutional Mismatch Repair Deficiency)。在病理诊断中，PMS2 免疫组化染色是筛查<strong>[[微卫星不稳定性]]</strong> (MSI) 的重要步骤。
          </p>
      </div>
-     <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
+     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
          <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
-             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PMS2 · 基因档案</div>
+             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PMS2</div>
-             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile</div>
+             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene: PMS2 (点击展开)</div>
          </div>
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              <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                  <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
-                    [[文件:MutL_alpha_PMS2_Structure.png|100px|MutLα (MLH1-PMS2) 复合物]]
                  </div>
-                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">MMR 通路末端执行器</div>
+                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DNA错配修复酶 / MutLα 亚基</div>
              </div>
              <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PMS2</strong></td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PMS2</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用别名</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">HNPCC4, PMSL2</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PMSL2, HNPCC4</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7p22.1</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">7p22.1</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5395</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">5395</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">9122</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P54278</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P54278</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">DNA 修复酶 (内切酶)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合伴侣</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~96 kDa</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MLH1]] (专一性)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">复合物伙伴</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">MLH1 (必须)</td>
+                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>862 aa</strong></td>
+                </tr>
+                <tr>
+                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~96 kDa</td>
+                </tr>
+                <tr>
+                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要干扰</th>
+                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">[[PMS2CL]] (假基因)</td>
                  </tr>
              </table>
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      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MMR 修复链的切除者</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：不稳定的“初级合伙人”</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         PMS2 的生化功能由其 C 端的内切酶结构域驱动，主要在修复流程的执行阶段发挥作用：
+         在 MutLα 复合物中，PMS2 和 MLH1 的关系是不对等的。这种不对等性是临床 IHC 判读的基础。
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MutLα 的构成：</strong> PMS2 不能单独存在，它与 MLH1 结合形成 MutLα。MLH1 负责支架搭建，而 <strong>PMS2 提供关键的 DQHAX 催化基序</strong>，赋予复合物在 DNA 上的切口活性。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>强制依赖性：</strong>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>切除与链识别：</strong> 在识别到错配（由 MutSα 发现）后，MutLα 复合物会结合到 DNA 上。在 PCNA 的协助下，PMS2 在包含错配的子链上制造切口，随后由核酸外切酶 I (EXOI) 移除损伤片段。</li>
+            <br>PMS2 蛋白在细胞内极不稳定，必须与 MLH1 结合形成二聚体才能避免被泛素化降解。相反，MLH1 相对稳定，即使没有 PMS2 也能存在（或与其他蛋白如 PMS1 结合）。
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>假基因陷阱：</strong> <i>PMS2CL</i>（假基因）与 <i>PMS2</i> 的 11-15 号外显子具有 98% 以上的同源性。这导致常规的二代测序（NGS）容易产生误读，临床上通常需要结合长片段 PCR 或专门的生物信息学算法进行区分。</li>
+            <br><strong>临床推论：</strong> 肿瘤中 MLH1 的丢失会导致 PMS2 继发性丢失（双阴性）；但 PMS2 的丢失通常不影响 MLH1 的表达（PMS2单阴性）。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>潜在的内切酶活性：</strong>
+            <br>长期以来，MMR 系统的切割机制一直是个谜。直到近年才发现，PMS2 具有潜在的<strong>金属依赖性核酸内切酶</strong>活性。当 MutLα 被 MutSα (MSH2/6) 和 <strong>[[PCNA]]</strong> 招募到 DNA 错配位点时，PMS2 被激活，在错配碱基附近的子链上切开一个缺口，为外切酶 EXO1 提供切入点。</li>
      </ul>
+    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：诊断陷阱与CMMRD</h2>
+    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
+        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">假基因干扰 (Pseudogene Interference)</h3>
+        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+            PMS2 的基因检测极具挑战性。在染色体 7p22 上，紧邻 PMS2 基因存在一个高度同源的假基因 <strong>[[PMS2CL]]</strong>。两者在关键区域（如外显子 11-15）的序列同源性高达 98% 以上。
+            <br><strong>后果：</strong> 传统的测序方法极易发生“基因转换”导致的误判。必须使用长片段 PCR (Long-range PCR) 或特定的捕获探针来区分真基因和假基因。
+        </p>
+    </div>
-    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：遗传表型与鉴别诊断</h2>
+     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
-     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
+         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
-         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
              <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病分类</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变模式</th>
                  <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">林奇综合征 (Lynch)</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[林奇综合征]] (Lynch Syndrome)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">杂合突变 (单拷贝)</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>杂合胚系突变</strong></td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比 MLH1/MSH2，PMS2 突变携带者的癌症<strong>外显率较低</strong>。发病年龄通常较晚，结直肠癌风险约 15-20%，子宫内膜癌风险约 15%。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比 MLH1/MSH2，PMS2 突变携带者的结直肠癌和子宫内膜癌风险较低（终身风险约 15-20%），发病年龄较晚。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CMMRD 综合征</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CMMRD]]<br>(体质性错配修复缺陷)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">纯合/复合杂合突变</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>纯合/复合杂合突变</strong><br>(双等位基因失活)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极其凶险。儿童期起病，表现为脑肿瘤（胶质母细胞瘤）、血液肿瘤和早发性肠癌。常伴有类似神经纤维瘤病的皮肤牛奶咖啡斑 (CALMs)。</td>
-                临床后果极严重。常见于 PMS2 基因（约占 60% 案例）。特征为儿童期脑瘤、消化道多发肿瘤及<strong>咖啡斑</strong>。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">免疫组化 (IHC)</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[散发性MSI-H肿瘤]]</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单纯 PMS2 缺失</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MLH1 启动子甲基化</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表现为 PMS2(-)/MLH1(+)。这提示 <i>PMS2</i> 基因本身存在突变，而非 MLH1 启动子甲基化导致的继发缺失。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">由于 MLH1 沉默，PMS2 蛋白随之降解。IHC 显示 MLH1(-)/PMS2(-) 双缺失。这并非 PMS2 基因本身突变。</td>
              </tr>
          </table>
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从精准诊断到免疫干预</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：免疫治疗的靶标</h2>
+    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+        PMS2 功能缺失导致的微卫星不稳定性 (MSI-H) 和错配修复缺陷 (dMMR) 是目前最重要的泛癌种免疫治疗生物标志物。
+    </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂 (ICI)：</strong>
-             <br>无论林奇综合征还是 CMMRD，由 PMS2 缺失导致的 <strong>dMMR/MSI-H</strong> 肿瘤对 <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> 和 <strong>[[Nivolumab]]</strong> 均有极高缓解率。</li>
+             <br>PMS2 缺陷导致肿瘤突变负荷 (TMB) 极高，产生大量新抗原 (Neoantigens)，使肿瘤呈“热肿瘤”特征。
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>特殊筛查路径：</strong>
+            <br> - <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> (K药) 和 <strong>[[Nivolumab]]</strong> (O药) 对 dMMR/MSI-H 实体瘤具有显著疗效，无论肿瘤原发灶在何处。</li>
-             <br>对于 IHC 显示 PMS2 缺失的肿瘤，不建议进行 BRAF 突变筛查，应直接进行 <i>PMS2</i> 的胚系突变分析（必须注意假基因干扰）。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IHC 判读逻辑：</strong>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CMMRD 风险预防：</strong>
+             <br> - <strong>PMS2 孤立缺失：</strong> 强力提示 PMS2 基因本身的胚系突变（Lynch）或体细胞突变。
-             <br>若临床发现儿童同时具备咖啡斑和早发癌，即便常规测序阴性，也应考虑针对 <i>PMS2</i> 进行深度长片段测序（LR-PCR）。</li>
+             <br> - <strong>MLH1 + PMS2 双缺失：</strong> 通常是 MLH1 的问题（突变或甲基化），PMS2 只是无辜的受害者。需加测 BRAF V600E 以排除散发性病例。</li>
-    </ul>
-    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
-    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MLH1]]：</strong> PMS2 的稳定化伙伴，缺失 MLH1 必然导致 PMS2 随之降解。</li>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PMS2CL：</strong> 干扰诊断的“幽灵”假基因。</li>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CMMRD]]：</strong> PMS2 双拷贝突变导致的超早发癌症综合征。</li>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>dMMR (错配修复缺陷)：</strong> PMS2 功能丧失的分子表型。</li>
      </ul>
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          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [1] <strong>Nicolaides NC, et al. (1994).</strong> <em>Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
+             [1] <strong>Nicolaides NC, et al. (1994).</strong> <em>Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 1994;371(6492):75-80.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究首次克隆了人类 PMS1 和 PMS2 基因，并揭示了它们在遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）中的作用。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次克隆了人类 PMS1 和 PMS2 基因，并确认了 PMS2 突变在 HNPCC（Lynch综合征）家族中的致病性。</span>
+        </p>
+        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
+            [2] <strong>Kadyrov FA, et al. (2006).</strong> <em>Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 2006;126(2):297-308.<br>
+            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。在发现 PMS2 多年后，终于解开了其生化功能之谜——它拥有隐匿的核酸内切酶活性，这对切除错配链至关重要。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [2] <strong>Vaughn CP, et al. (2010).</strong> <em>Avoidance of pseudogene interference in the detection of PMS2 mutations.</em> <strong>Human Mutation</strong>. <br>
+             [3] <strong>Wimmer K, et al. (2014).</strong> <em>Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the C4CMMRD consortium.</em> <strong>[[Journal of Medical Genetics]]</strong>. 2014;51(6):355-365.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了 PMS2 假基因 <i>PMS2CL</i> 的复杂性，并提出了临床分子诊断中规避同源干扰的标准流程。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床指南。针对 CMMRD 这一由 PMS2 双等位突变引起的严重儿科疾病，制定了详细的诊断标准，强调了牛奶咖啡斑作为早期预警信号的重要性。</span>
          </p>
-         <p style="margin: 12px 0;">
+         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [3] <strong>Wimmer K, et al. (2014).</strong> <em>Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome.</em> <strong>Journal of Medical Genetics</strong>. <br>
+             [4] <strong>Le DT, et al. (2015).</strong> <em>PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2015;372(26):2509-2520.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：定义了 CMMRD 的临床标准，并指出 PMS2 是该综合征中最常见的受累基因。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗革命。证实了 dMMR（包括 PMS2 缺陷）状态可预测 PD-1 抑制剂的疗效，开启了“不看部位看标记”的泛癌种免疫治疗时代。</span>
          </p>
      </div>
-     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
+     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
-         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PMS2 · 知识图谱关联</div>
+         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
-        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
+             PMS2 (Mismatch Repair) · 知识图谱
-             [[MLH1]] • [[MutLα]] • [[林奇综合征]] • [[CMMRD]] • [[MSI-H]] • [[假基因]] • [[Pembrolizumab]] • [[DNA内切酶]]
          </div>
+        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
+            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">复合物</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MutLα]] (MLH1-PMS2) • [[MutSα]] (MSH2-MSH6) • [[PCNA]]</td>
+            </tr>
+            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[林奇综合征]] • [[CMMRD]] • [[子宫内膜癌]] • [[胶质母细胞瘤]]</td>
+            </tr>
+            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">检测技术</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫组化]] (IHC) • [[微卫星不稳定性]] (MSI) • [[长片段PCR]]</td>
+            </tr>
+            <tr>
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗药物</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Pembrolizumab]] • [[Nivolumab]] • [[Dostarlimab]]</td>
+            </tr>
+        </table>
      </div>
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