“弥漫性内生性脑桥胶质瘤”的版本间的差异

来自医学百科
 
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>ONC201</strong>（Dordavirine）是一种首创的（First-in-class）口服小分子亚胺基嘧啶酮类药物。它具有独特的双重作用机制：既是多巴胺受体 D2（<strong>DRD2</strong>）的选择性拮抗剂，又是线粒体蛋白酶 <strong>ClpP</strong> 的变构激动剂。ONC201 能够高效穿透血脑屏障，并在携带 <strong>H3 K27M</strong> 突变的弥漫性中线胶质瘤（含 <strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤|DIPG]]</strong>）中展现出显著的临床活性。2025 年的神经肿瘤学共识将其视为针对此类致命性肿瘤最有前景的靶向疗法之一。
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             <strong>弥漫性内生性脑桥胶质瘤</strong>（DIPG）是一种发生于儿童脑桥的极度侵袭性恶性肿瘤，根据 WHO 最新分类，属于“<strong>H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤</strong>”。该病由于发生于调节呼吸、心跳和运动传导的脑桥中心，无法进行外科手术切除。其分子特征在于组蛋白 H3 变体（通常为 H3.3 或 H3.1）中第 27 位赖氨酸被甲硫氨酸取代（<strong>H3 K27M</strong>），导致表观遗传景观的彻底重构。尽管放射治疗是目前的标准姑息手段，但预后极差，中位生存期仅为 9-11 个月。2025 年的治疗突破聚焦于针对 GD2 的 <strong>CAR-T 细胞疗法</strong>及口服小分子药物 <strong>[[ONC201]]</strong> 的应用。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ONC201 · 档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">DIPG · 疾病档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ONC201 / Dordavirine Profile</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Diffuse Intrinsic Pontine Glioma</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
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                     [[文件:ONC201_Chemical_Structure.png|130px|ONC201 分子结构]]
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                     [[文件:DIPG_MRI_Diagnostic.png|130px|DIPG 典型 MRI 影像]]
 
                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DRD2 拮抗剂 & ClpP 激动剂</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">中线胶质瘤最凶险亚型</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物别名</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">定义性突变</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Dordavirine, TIC10</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>H3 K27M</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要靶点</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关联基因</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DRD2, ClpP</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">H3F3A, HIST1H3B</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键基因 (ID)</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">WHO 分级</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">DRD2 (1813), CLPP (8192)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">4 级 (Grade IV)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">CAS 号</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">中位发病年龄</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1107747-58-1</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5-9 岁</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">诊断标志</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">386.49 g/mol</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">H3 K27me3 全局丢失</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">适应症</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">存活率 (2年)</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">H3 K27M 突变型胶质瘤</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">小于 10%</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药方式</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心治疗</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">口服 (每周一次)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">放疗, ONC201</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第56行： 第56行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多靶点协同诱导细胞应激</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：组蛋白突变与表观遗传灾难</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         ONC201 的抗肿瘤作用并非源于传统的激酶抑制，而是通过触发线粒体功能障碍与综合应激反应（ISR）实现的：
+
         DIPG 的致病机理并非传统的原癌基因激活，而是组蛋白修饰全局平衡的崩溃：
 
     </p>
 
     </p>
−
 
+
   
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 拮抗作用：</strong> H3 K27M 突变型肿瘤细胞高度表达多巴胺受体 D2，形成自分泌信号环路促进生长。ONC201 阻断 DRD2，抑制下游 Akt/mTOR 信号，从而削弱细胞的生存优势。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M 突变：</strong> 在组蛋白 H3.3 或 H3.1 的第 27 位赖氨酸（K）突变为甲硫氨酸（M）。这一突变蛋白能够竞争性结合并强效抑制 <strong>PRC2</strong> 复合物（主要是 EZH2 亚基）的活性。</li>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 变构激活：</strong> ONC201 结合线粒体基质蛋白酶 ClpP，使其构象发生改变并失去底物选择性。激活的 ClpP 开始非特异性降解线粒体内的关键呼吸链蛋白（如 TUFM），导致线粒体结构瓦解。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制性标记丢失：</strong> PRC2 受阻导致全基因组范围内 H3 K27me3（抑制性甲基化标记）的大面积丢失，使得原本应处于关闭状态的发育相关基因被错误开启，维持细胞在无限增殖的原始态。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>综合应激反应（ISR）触发：</strong> 线粒体损伤导致 ATF4 转录因子水平急剧升高。ATF4 启动促凋亡程序（如 TRAIL、CHOP 的上调），诱导肿瘤细胞发生选择性死亡。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同变异：</strong> 约 25% 的病例伴有 <strong>ACVR1</strong> 突变（增强 BMP 信号），或伴有 TP53 缺失、PDGFRA 扩增，进一步增强了肿瘤的耐药性和侵袭力。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传协同：</strong> 2025 年的研究显示，ONC201 引起的代谢压力能部分纠正 H3 K27M 突变导致的组蛋白甲基化失衡，抑制肿瘤的<strong>[[谱系可塑性]]</strong>。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：针对 H3 K27M 突变的疗效数据</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：症状演变与典型表现</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价标准</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床维度</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究结果 (复发患者)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">医学临床意义</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">病理意义</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑神经受损</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">20% - 30% (视亚型而定)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">眼球内斜（VI神经）、面瘫（VII神经）、吞咽困难。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在中线胶质瘤复发患者中，这是首个显示出显著放射学缓解的单药口服疗法。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">提示肿瘤在脑桥内核团内浸润。病程极快，症状至就诊常不足 1 个月。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中位缓解持续时间</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">长束征</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 11.2 个月</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">共济失调、肢体无力、巴宾斯基征阳性。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比传统化疗或再放疗，缓解时间显著延长，极具临床转化价值。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">皮质脊髓束及小脑传导束受压。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">影像学表现 (MRI)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性极佳 (无 4-5 级毒性)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脑桥弥漫性肿胀，T1 低信号，T2/FLAIR 高信号。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要为轻度恶心及疲劳，适合长期维持治疗。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">典型者占脑桥截面积 2/3 以上，包绕基底动脉。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与给药共识</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从姑息治疗到精准突破</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>给药周期：</strong> 目前推荐的给药方案为<strong>每周一次（Once-weekly）</strong>。由于药物具有长半衰期和特殊的药代动力学特征，这种给药方式在维持靶向活性的同时最大限度减少了系统毒性。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>放射治疗（RT）：</strong> 目前唯一的标准疗法。虽然可使 70% 的患儿症状暂时缓解，但无法根治，肿瘤通常在放疗结束后 6 个月内复发。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子分选：</strong> 在使用前必须通过 NGS 或 IHC 确认存在 <strong>H3 K27M</strong> 突变。对于野生型胶质瘤，ONC201 的活性显著降低。</li>
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ONC201]]：</strong> 2025 年的关键靶向药。作为 DRD2 拮抗剂和 ClpP 激动剂，已在 H3 K27M 突变的中线胶质瘤中显示出显著的生存获益。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药探索：</strong> 2025 年的趋势是将 ONC201 与放疗同步使用，或与 HDAC 抑制剂（如帕比司他）联合，利用表观遗传重塑产生的协同杀伤作用。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GD2 CAR-T 细胞疗法：</strong> 最前沿的免疫突破。针对 DIPG 表面高度表达的 GD2 分子，临床试验已观察到多例影像学显著缩小的案例。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对流增强给药（CED）：</strong> 鉴于血脑屏障的阻碍，通过手术置管将化疗药（如帕比司他）直接泵入脑桥病灶，力求提高局部药物浓度。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M：</strong> ONC201 的核心伴随诊断突变。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M：</strong> DIPG 的分子核心定义变异。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤]]：</strong> 该药最重要的临床战场。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ONC201]]：</strong> 目前临床应用最广的口服靶向药物。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 蛋白：</strong> ONC201 诱导线粒体崩溃的直接执行者。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>弥漫性中线胶质瘤：</strong> DIPG 所属的 WHO 统一分类术语。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 受体：</strong> ONC201 阻断的增殖信号来源。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PRC2 复合物：</strong> 突变蛋白直接干扰的表观遗传机器。</li>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Chi AS, et al. (2021).</strong> <em>ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas: results from multiple clinical trials.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Monje M, et al. (2011).</strong> <em>Hedgehog-responsive candidate cell of origin for diffuse intrinsic pontine glioma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该汇总分析证实了 ONC201 在这一难治性疾病中的持久缓解能力，为 FDA 授予其快速通道资格奠定了实验基础。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究鉴定了 DIPG 的细胞起源，为后续寻找针对性疗法奠定了生物学基础。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Arrillaga-Romany I, et al. (2017).</strong> <em>First-in-human study of ONC201 in adults with recurrent glioblastoma.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Majzner RG, et al. (2022).</strong> <em>GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：早期临床证据展示了该药优秀的血脑屏障通透性及针对 DRD2 靶点的安全性。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：披露了首个在人体中通过静脉和脑室给药 CAR-T 治疗 DIPG 获得缓解的突破性临床证据。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
−
             [3] <strong>Ishizawa J, et al. (2019).</strong> <em>Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces ISR-Linked Apoptosis in Cancer.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
+
             [3] <strong>WHO Classification of Tumours (2021).</strong> <em>Central Nervous System Tumours, 5th Edition.</em> <strong>IARC Press</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：揭示了 ONC201 激动线粒体蛋白酶 ClpP 的全新作用模型，将其作用机制由受体拮抗提升至代谢重构层面。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：官方标准指南。正式将 DIPG 纳入“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”这一更宽泛的分子类别。</span>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ONC201 · 知识图谱导航</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">DIPG · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
−
             [[H3 K27M]] • [[ClpP]] • [[DRD2]] • [[中线胶质瘤]] • [[DIPG]] • [[线粒体应激]] • [[ATF4]] • [[血脑屏障]]
+
             [[H3 K27M]] • [[ONC201]] • [[GD2 CAR-T]] • [[中线胶质瘤]] • [[脑桥]] • [[放射治疗]] • [[PRC2复合物]] • [[儿童肿瘤]]
 
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2025年12月30日 (二) 14:29的最新版本

弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是一种发生于儿童脑桥的极度侵袭性恶性肿瘤，根据 WHO 最新分类，属于“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”。该病由于发生于调节呼吸、心跳和运动传导的脑桥中心，无法进行外科手术切除。其分子特征在于组蛋白 H3 变体（通常为 H3.3 或 H3.1）中第 27 位赖氨酸被甲硫氨酸取代（H3 K27M），导致表观遗传景观的彻底重构。尽管放射治疗是目前的标准姑息手段，但预后极差，中位生存期仅为 9-11 个月。2025 年的治疗突破聚焦于针对 GD2 的 CAR-T 细胞疗法及口服小分子药物 ONC201 的应用。

DIPG · 疾病档案
Diffuse Intrinsic Pontine Glioma
中线胶质瘤最凶险亚型
定义性突变 H3 K27M
关联基因 H3F3A, HIST1H3B
WHO 分级 4 级 (Grade IV)
中位发病年龄 5-9 岁
诊断标志 H3 K27me3 全局丢失
存活率 (2年) 小于 10%
核心治疗 放疗, ONC201

分子机制：组蛋白突变与表观遗传灾难

DIPG 的致病机理并非传统的原癌基因激活，而是组蛋白修饰全局平衡的崩溃：

  • H3 K27M 突变： 在组蛋白 H3.3 或 H3.1 的第 27 位赖氨酸（K）突变为甲硫氨酸（M）。这一突变蛋白能够竞争性结合并强效抑制 PRC2 复合物（主要是 EZH2 亚基）的活性。
  • 抑制性标记丢失： PRC2 受阻导致全基因组范围内 H3 K27me3（抑制性甲基化标记）的大面积丢失，使得原本应处于关闭状态的发育相关基因被错误开启，维持细胞在无限增殖的原始态。
  • 协同变异： 约 25% 的病例伴有 ACVR1 突变（增强 BMP 信号），或伴有 TP53 缺失、PDGFRA 扩增，进一步增强了肿瘤的耐药性和侵袭力。

临床景观：症状演变与典型表现

临床维度 核心特征 病理意义
脑神经受损 眼球内斜（VI神经）、面瘫（VII神经）、吞咽困难。 提示肿瘤在脑桥内核团内浸润。病程极快，症状至就诊常不足 1 个月。
长束征 共济失调、肢体无力、巴宾斯基征阳性。 皮质脊髓束及小脑传导束受压。
影像学表现 (MRI) 脑桥弥漫性肿胀，T1 低信号，T2/FLAIR 高信号。 典型者占脑桥截面积 2/3 以上，包绕基底动脉。

治疗策略：从姑息治疗到精准突破

  • 放射治疗（RT）： 目前唯一的标准疗法。虽然可使 70% 的患儿症状暂时缓解，但无法根治，肿瘤通常在放疗结束后 6 个月内复发。
  • ONC201： 2025 年的关键靶向药。作为 DRD2 拮抗剂和 ClpP 激动剂，已在 H3 K27M 突变的中线胶质瘤中显示出显著的生存获益。
  • GD2 CAR-T 细胞疗法： 最前沿的免疫突破。针对 DIPG 表面高度表达的 GD2 分子，临床试验已观察到多例影像学显著缩小的案例。
  • 对流增强给药（CED）： 鉴于血脑屏障的阻碍，通过手术置管将化疗药（如帕比司他）直接泵入脑桥病灶，力求提高局部药物浓度。

关键关联概念

  • H3 K27M： DIPG 的分子核心定义变异。
  • ONC201： 目前临床应用最广的口服靶向药物。
  • 弥漫性中线胶质瘤： DIPG 所属的 WHO 统一分类术语。
  • PRC2 复合物： 突变蛋白直接干扰的表观遗传机器。
       学术参考文献与权威点评

[1] Monje M, et al. (2011). Hedgehog-responsive candidate cell of origin for diffuse intrinsic pontine glioma. Nature Genetics.
[权威点评]：该研究鉴定了 DIPG 的细胞起源，为后续寻找针对性疗法奠定了生物学基础。

[2] Majzner RG, et al. (2022). GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature.
[权威点评]：披露了首个在人体中通过静脉和脑室给药 CAR-T 治疗 DIPG 获得缓解的突破性临床证据。

[3] WHO Classification of Tumours (2021). Central Nervous System Tumours, 5th Edition. IARC Press.
[权威点评]：官方标准指南。正式将 DIPG 纳入“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”这一更宽泛的分子类别。

DIPG · 知识图谱关联
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=弥漫性内生性脑桥胶质瘤&oldid=311878”