PTEN

PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog），全称为 第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物，是人类癌症中继 TP53 之后突变频率第二高的 抑癌基因。作为一种双重特异性磷酸酶，PTEN 最核心的生化功能是去磷酸化脂质第二信使 PIP3，将其转化回 PIP2，从而直接拮抗 PI3K/AKT/mTOR信号通路 的活性。PTEN 的功能缺失（无论是通过突变、缺失还是表观遗传沉默）会导致 AKT 通路持续活化，进而驱动细胞无限增殖并抑制凋亡。除了作为“肿瘤抑制因子”，PTEN 的胚系突变还会导致 Cowden综合征 等遗传性错构瘤疾病。

PTEN · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   PTEN 晶体结构 (PDB 1D5R)

双重特异性磷酸酶

基因符号	PTEN
基因全名	Phosphatase and Tensin Homolog
常用别名	MMAC1, TEP1, BZS
染色体位置	10q23.31
Entrez	5728
HGNC	9588
OMIM	601728
UniProt	P60484
功能分类	脂质/蛋白磷酸酶
分子量	~47 kDa

分子机制：PI3K 通路的绝对拮抗者

PTEN 是细胞内控制 PI3K 信号强度的核心“刹车片”。如果说 PI3K 是油门，负责将 PIP2 磷酸化为促生长的第二信使 PIP3，那么 PTEN 的作用就是去除 PIP3 上的 3'-磷酸基团，将其逆转回 PIP2。

• 脂质磷酸酶活性： 这是其抑癌功能的主要来源。PTEN 的缺失导致细胞膜上 PIP3 积聚，进而招募并持续激活 AKT (PKB)，导致下游 mTOR 通路过度活跃，促进蛋白质合成和细胞存活。
• 非经典功能： PTEN 还能进入细胞核，直接维护基因组稳定性，参与 DNA 双链断裂的修复（如通过调节 RAD51）。这一功能与其脂质酶活性相对独立。

临床景观：广泛的丢失与失活

PTEN 在肿瘤中的失活机制极其多样，包括点突变、大片段缺失（LOH）、启动子甲基化等。其丢失通常预示着肿瘤具有更高的侵袭性和不良预后。

癌种/疾病	变异频率/形式	临床意义
子宫内膜癌	~50-80%	发病早期的关键驱动事件。I型子宫内膜癌中最常见的基因突变，通常与预后较好相关（因多为早期），但在晚期则提示侵袭性。
胶质母细胞瘤 (GBM)	~40% (突变/缺失)	常表现为第 10 号染色体杂合性丢失 (LOH)。PTEN 丢失与患者生存期显著缩短相关，且对 EGFR 抑制剂产生原发性耐药。
前列腺癌	~10-50% (随分期增加)	PTEN 丢失与高 Gleason 评分、去势抵抗（CRPC）及转移密切相关。是 AKT 抑制剂（如 Capivasertib）应用的重要标志物。

治疗策略：合成致死与通路阻断

由于 PTEN 是抑癌基因，直接“修复”缺失的蛋白非常困难。目前的治疗策略主要侧重于阻断其下游过度活化的通路，或利用其缺失带来的特定脆弱性（合成致死）：

• PI3K/AKT 抑制剂： PTEN 缺失是 AKT抑制剂 和 PI3K 抑制剂（如 Alpelisib）的潜在敏感标志物。Capivasertib 已获批用于 PTEN 缺失的去势抵抗性前列腺癌。
• mTOR 抑制剂： 如依维莫司。由于 PTEN 缺失导致 mTORC1 活化，这类药物在理论上有效，但临床单药效果常受限于反馈回路的激活。
• PARP 抑制剂（合成致死）： 由于 PTEN 参与同源重组修复，PTEN 缺失的肿瘤细胞可能呈现类似 BRCA 突变的“HRD”表型，从而对 PARP抑制剂 敏感。这一策略正在胶质瘤和子宫内膜癌中进行临床试验。

关键关联概念

• PIK3CA： PTEN 的主要拮抗靶标，其突变与 PTEN 缺失具有相似的致癌驱动效应。
• AKT抑制剂： 针对 PTEN 缺失引起的 AKT 高活化的靶向药物（如 Ipatasertib, Capivasertib）。
• 库登综合征 (Cowden Syndrome)： 由于 PTEN 生殖系失活导致的常染色体显性遗传病，患者具有多发性错构瘤及高致癌风险。
• 精准分型 (Precision Subtyping)： 基于 PTEN 状态对激素敏感性肿瘤实施的深度分子分类。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Li J, et al. (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science.
[学术点评]：里程碑式的发现，首次克隆并鉴定了 PTEN 基因，确立了其作为第 10 号染色体上的重要抑癌基因。

[2] Maehama T, Dixon JE. (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：阐明了 PTEN 的核心生化机制——脂质磷酸酶活性，解释了其如何拮抗 PI3K/AKT 通路。

[3] Liaw D, et al. (1997). Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genetics.
[学术点评]：建立了 PTEN 胚系突变与 Cowden 综合征的临床遗传学联系。

[4] Fizazi K, et al. (2023). Capivasertib in De Novo Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (CAPItello-281). Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：验证了针对 PTEN 缺失的前列腺癌患者，AKT 抑制剂 Capivasertib 能够带来显著的临床获益。

[5] Mendes-Pereira AM, et al. (2009). Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors. EMBO Molecular Medicine.
[学术点评]：首次提出 PTEN 缺失导致同源重组修复缺陷，从而为使用 PARP 抑制剂进行合成致死治疗提供了理论依据。

[6] Song MS, Salmena L, Pandolfi PP. (2012). The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：全面综述，涵盖了 PTEN 的核内功能、翻译后修饰以及复杂的调控网络。

PTEN · 知识图谱关联

           PI3K • AKT • Cowden综合征 • Capivasertib • 子宫内膜癌 • 胶质母细胞瘤 • 合成致死 • mTOR • Ipatasertib • PIK3CA