“ALK”的版本间的差异

来自医学百科
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<div class="medical-infobox">
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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{| style="width: 100%; background: none; border-spacing: 0;"
 
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | ALK (间变性淋巴瘤激酶)
 
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| colspan="2" |
 
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<div class="infobox-image-wrapper">
 
  
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<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px; font-weight: normal;">ALK 激酶结构域与经典融合模式图</div>
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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</div>
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>ALK</strong>（Anaplastic Lymphoma Kinase），全称为 <strong>间变性淋巴瘤激酶</strong>，属于 <strong>[[胰岛素受体]]</strong> 超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在正常生理状态下，ALK 主要在胚胎发育期的神经系统中表达，调控神经元的增殖与分化。然而，在病理状态下，ALK 基因常发生 <strong>[[染色体重排]]</strong>（易位），与配体基因（如 EML4、NPM1）融合形成持续活化的融合蛋白。这种“驱动基因”突变虽然在 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）中占比不高（约 3%-5%），但因其对靶向药物的惊人应答率，被誉为肺癌治疗中的“钻石突变”。
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变本质
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        </p>
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 基因重排 (染色体易位)
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    </div>
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 常见伴侣
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | EML4 (约 80%)
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 临床频率
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | NSCLC 约 3% - 7%
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 核心药物
 
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| style="padding: 10px 0;" | 阿来替尼、洛拉替尼
 
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|}
 
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</div>
 
  
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'''ALK'''（间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种属于受体酪氨酸激酶家族的蛋白质。在健康成年组织中，ALK 几乎不表达；但当其基因发生重排并与伴侣基因（如 EML4）融合后，会产生持续激活的激酶活性。由于 ALK 阳性患者对靶向药物展现出极高的初期缓解率，该靶点在临床上常被称为“钻石突变”。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ALK · 基因档案</div>
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            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[文件:Protein_ALK_Kinase_PDB_3L9P.png|110px|ALK 激酶结构域 (PDB 3L9P)]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">受体酪氨酸激酶结构域</div>
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            </div>
  
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== 信号转导机制 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;">
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融合后的 ALK 蛋白通过细胞内结构域的自动磷酸化，激活多条下游致癌通路：
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因全名</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因符号</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ALK</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CD246, NBLST3</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2p23.2</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">生物分类</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><em>Homo sapiens</em> (智人)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez Gene</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">238</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">427</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">105590</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q9UM73</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
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                    <td style="padding: 8px 15px; color: #0f172a;">~176 kDa (全长)</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">致癌机制：基因重排与融合</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        与 EGFR 或 KRAS 的点突变不同，ALK 主要通过<strong>基因融合</strong>（Gene Fusion）致癌。最经典的模式是 2 号染色体短臂倒位，导致 ALK 激酶域与上游高表达基因（如 <strong>[[EML4]]</strong>）融合。
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    </p>
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体非依赖性激活：</strong> 融合伴侣蛋白（如 EML4）通常具有卷曲螺旋结构域，介导融合蛋白形成二聚体，导致 ALK 激酶无需配体结合即可发生自身磷酸化和持续活化。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路：</strong> 活化的 ALK 进而激活 <strong>[[JAK/STAT]]</strong>、<strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 和 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 通路，强力驱动细胞增殖并抑制凋亡。</li>
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    </ul>
  
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌中的“钻石突变”</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        ALK 异常涉及多种肿瘤，其突变类型在不同癌种中具有高度特异性。准确识别这些变异是筛选靶向治疗获益人群的前提。
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    </p>
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    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
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            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种分布</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要变异类型</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EML4-ALK 融合</strong> (~3-5%)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多见于年轻、不吸烟的腺癌患者。对 ALK 抑制剂（TKI）疗效显著，中位生存期可超 5 年。</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>NPM-ALK 融合</strong> (~60-80%)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK 阳性是 ALCL 的预后良好指标，化疗敏感性较高，复发后可用 TKI。</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">神经母细胞瘤</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">点突变 (F1174L) / 扩增</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与预后不良相关，是高危神经母细胞瘤的重要驱动因素。</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种 ALK 融合 (~50%)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对于无法手术切除的病例，ALK 抑制剂具有极高的缓解率。</td>
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            </tr>
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        </table>
 +
    </div>
  
−
<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：TKI 的三代迭代</h2>
−
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #d93025;">EML4-ALK Fusion</span>
+
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
     <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.3em;">→</span>
+
        ALK 抑制剂的研发史是精准医疗的典范，药物迭代主要旨在克服耐药性（特别是 <strong>G1202R</strong> 溶剂前沿突变）和提高入脑能力（透过血脑屏障）：
−
     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
+
     </p>
−
    <span style="margin: 0 8px; color: #94a3b8;">&</span>
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-style: italic;">RAS / RAF / MEK / ERK</span>
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代：[[克唑替尼]] (Crizotinib)。</strong> 首个获批药物，显著优于化疗，但入脑能力差，且易在一年内产生耐药。</li>
−
</div>
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代：[[阿来替尼]] (Alectinib)、[[塞瑞替尼]]、[[布格替尼]]。</strong> 具有更强的激酶抑制活性和卓越的<strong>入脑能力</strong>。目前阿来替尼已取代克唑替尼成为一线治疗的标准首选（PFS 达 34.8 个月）。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第三代：[[洛拉替尼]] (Lorlatinib)。</strong> 设计用于克服前两代药物的耐药突变，特别是难治性的 <strong>G1202R</strong> 突变。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 检测技术的客观评价 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
实话实说，目前尚无一种检测方法是完美的，临床决策通常需要结合多种技术。
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Soda M, et al. (2007).</strong> <em>Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：开创性发现，首次在肺癌中鉴定出 EML4-ALK 融合基因，确立了其作为治疗靶点的地位。</span>
 +
        </p>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>Solomon BJ, et al. (2014).</strong> <em>First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：PROFILE 1014 研究，证明了克唑替尼在一线治疗中显著优于标准含铂双药化疗。</span>
 +
        </p>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0;">
 +
            [3] <strong>Peters S, et al. (2017).</strong> <em>Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ALEX 研究，奠定了二代药物阿来替尼作为一线“金标准”的基础，展示了惊人的 34.8 个月 PFS。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
<center>
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
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{| class="wikitable compact-table"
+
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ALK · 知识图谱关联</div>
−
|+ 主流 ALK 检测技术实话实说
+
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
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|-
+
            [[非小细胞肺癌]] • [[EML4-ALK]] • [[阿来替尼]] • [[克唑替尼]] • [[洛拉替尼]] • [[G1202R]] • [[基因融合]] • [[ROS1]]
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! style="background: #f8f9fa;" | 检测手段 !! 优势 (Pros) !! 局限 (Cons)
+
        </div>
−
|-
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    </div>
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| '''IHC (D5F3)''' || 快速、廉价，蛋白质水平表达即视为阳性 || 无法提供基因融合断点的具体信息
 
−
|-
 
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| '''NGS (二代测序)''' || 可同时发现融合伴侣及耐药突变 || 周期长 (1-2周)；对某些复杂内含子重排存在漏检风险
 
−
|-
 
−
| '''FISH (荧光杂交)''' || 曾是金标准，可直接观察基因断裂 || 操作复杂、读数主观性强，对组织质量要求极高
 
−
|}
 
−
</center>
 
  
−
== 药物迭代与耐药现实 ==
 
−
ALK 抑制剂经历了三代技术迭代，但耐药仍是不可回避的客观事实。
 
−
 
−
### 1. 药物代际分布
 
−
* **第一代 (克唑替尼)**：开创了 ALK 靶向治疗先河，但由于无法穿透血脑屏障，患者易发生脑转移。
 
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* **第二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的一线标准治疗，入脑能力强，显著延长了无进展生存期（PFS）。
 
−
* **第三代 (洛拉替尼)**：专门针对二代药耐药后的突变（如 G1202R）设计。
 
−
 
−
### 2. 就事论事：耐药机制困境
 
−
 
−
尽管药物不断升级，但耐药不可避免。
 
−
* **激酶区突变**：约 50% 的耐药源于 ALK 自身的二次突变，如“守门员”突变 G1202R。
 
−
* **旁路激活**：另一半耐药则通过其他通路（如 MET 扩增、BRAF 突变）绕过 ALK 信号。
 
−
* **实话实说**：一旦三代药物耐药，目前的后续治疗选择非常有限，通常仅能回归化疗或寻找临床试验方案<ref>Lin JJ, et al. Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors. Microorganisms. 2020.</ref>。
 
−
 
−
== 参考文献 ==
 
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{{reflist}}
 
−
 
−
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2025年12月29日 (一) 18:39的版本

ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase），全称为 间变性淋巴瘤激酶，属于 胰岛素受体 超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在正常生理状态下，ALK 主要在胚胎发育期的神经系统中表达，调控神经元的增殖与分化。然而，在病理状态下，ALK 基因常发生 染色体重排（易位），与配体基因（如 EML4、NPM1）融合形成持续活化的融合蛋白。这种“驱动基因”突变虽然在 非小细胞肺癌（NSCLC）中占比不高（约 3%-5%），但因其对靶向药物的惊人应答率，被誉为肺癌治疗中的“钻石突变”。

ALK · 基因档案
Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)
受体酪氨酸激酶结构域
基因全名 Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase
基因符号 ALK
常用别名 CD246, NBLST3
染色体位置 2p23.2
生物分类 Homo sapiens (智人)
Entrez Gene 238
HGNC ID 427
OMIM 105590
UniProt Q9UM73
蛋白类型 受体酪氨酸激酶 (RTK)
分子量 ~176 kDa (全长)

致癌机制：基因重排与融合

与 EGFR 或 KRAS 的点突变不同，ALK 主要通过基因融合（Gene Fusion）致癌。最经典的模式是 2 号染色体短臂倒位，导致 ALK 激酶域与上游高表达基因（如 EML4）融合。

  • 配体非依赖性激活： 融合伴侣蛋白（如 EML4）通常具有卷曲螺旋结构域，介导融合蛋白形成二聚体，导致 ALK 激酶无需配体结合即可发生自身磷酸化和持续活化。
  • 下游通路： 活化的 ALK 进而激活 JAK/STAT、PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 通路，强力驱动细胞增殖并抑制凋亡。

临床景观：肺癌中的“钻石突变”

ALK 异常涉及多种肿瘤，其突变类型在不同癌种中具有高度特异性。准确识别这些变异是筛选靶向治疗获益人群的前提。

癌种分布 主要变异类型 临床意义
非小细胞肺癌 (NSCLC) EML4-ALK 融合 (~3-5%) 多见于年轻、不吸烟的腺癌患者。对 ALK 抑制剂（TKI）疗效显著，中位生存期可超 5 年。
间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) NPM-ALK 融合 (~60-80%) ALK 阳性是 ALCL 的预后良好指标，化疗敏感性较高，复发后可用 TKI。
神经母细胞瘤 点突变 (F1174L) / 扩增 与预后不良相关，是高危神经母细胞瘤的重要驱动因素。
炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 多种 ALK 融合 (~50%) 对于无法手术切除的病例，ALK 抑制剂具有极高的缓解率。

靶向治疗：TKI 的三代迭代

ALK 抑制剂的研发史是精准医疗的典范，药物迭代主要旨在克服耐药性（特别是 G1202R 溶剂前沿突变）和提高入脑能力（透过血脑屏障）：

  • 第一代：克唑替尼 (Crizotinib)。 首个获批药物，显著优于化疗，但入脑能力差，且易在一年内产生耐药。
  • 第二代：阿来替尼 (Alectinib)、塞瑞替尼、布格替尼。 具有更强的激酶抑制活性和卓越的入脑能力。目前阿来替尼已取代克唑替尼成为一线治疗的标准首选（PFS 达 34.8 个月）。
  • 第三代：洛拉替尼 (Lorlatinib)。 设计用于克服前两代药物的耐药突变，特别是难治性的 G1202R 突变。
       学术参考文献与权威点评

[1] Soda M, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature.
[学术点评]：开创性发现，首次在肺癌中鉴定出 EML4-ALK 融合基因，确立了其作为治疗靶点的地位。

[2] Solomon BJ, et al. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：PROFILE 1014 研究，证明了克唑替尼在一线治疗中显著优于标准含铂双药化疗。

[3] Peters S, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：ALEX 研究，奠定了二代药物阿来替尼作为一线“金标准”的基础，展示了惊人的 34.8 个月 PFS。

ALK · 知识图谱关联
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