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| − | {{NoteTA
| + | == 核心药物属性与 2025 医保价格 == |
| − | |G1=Medical
| + | 目前国内临床应用的四款主流 CDK4/6 抑制剂均已纳入医保，极大地提高了药物可及性。 |
| − | |G2=Life Sciences
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| − | |G3=Oncology
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| − | }}
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| − | {{Infobox
| + | <br /> |
| − | | name = MET ex14 跳跃突变
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| − | | bodyclass = vevent mw-collapsible mw-collapsed
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| − | | bodystyle = font-size: 90%; width: 300px; float: right; clear: right; margin: 0 0 1em 1em; border: 1px solid #eaecf0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 12px rgba(0,0,0,0.08); background-color: #ffffff; overflow: hidden;
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| − | | title = MET 14号外显子跳跃突变
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| − | | title_class = summary
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| − | | title_style = background-color: #f0f7ff; color: #202122; padding: 12px; font-weight: bold; border-bottom: 1px solid #eaecf0;
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| − | | image = [[File:MET_ex14_skipping_mechanism.jpg|240px|alt=MET ex14跳跃导致降解受阻示意图]]
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| − | | caption = 突变导致 MET 受体无法降解（示意图）
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| − | | caption_style= color: #72777d; padding-bottom: 10px;
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| − | | labelstyle = color: #54595d; font-weight: normal; padding: 4px 8px 4px 12px; white-space: nowrap;
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| − | | datastyle = color: #202122; padding: 4px 12px 4px 8px;
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| − | | label1 = 英文全称
| + | {| class="wikitable" style="width: 85%; margin-left: auto; margin-right: auto; font-size: 85%; text-align: center;" |
| − | | data1 = MET exon 14 skipping
| + | ! 药物名称 !! 给药方案 !! 2025 医保参考 (月) !! 关键临床特征 |
| − | | label2 = 突变类型
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| − | | data2 = [[剪接变异]] (Splicing mutation)
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| − | | label3 = 涉及基因
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| − | | data3 = [[c-Met|MET]] 原癌基因
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| − | | label4 = 核心后果
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| − | | data4 = 丢失 c-Cbl 结合位点<br>(受体降解受阻)
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| − | | label5 = 主要癌种
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| − | | data5 = [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
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| − | | label6 = 发生率
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| − | | data6 = 肺腺癌 (3-4%)<br>肺肉瘤样癌 (~30%)
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| − | | label7 = 靶向药物
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| − | | data7 = [[赛沃替尼]]、[[卡马替尼]]、[[特泊替尼]]、[[谷美替尼]]
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| − | }}
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| − | '''MET 14号外显子跳跃突变'''（英文：'''MET exon 14 skipping'''，简称 '''MET ex14'''），是 [[c-Met|MET]] 基因发生的一种特殊类型的突变。
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| − | | |
| − | 这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点<ref name="Drilon2020">Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. ''Nat Med''. 2020;26(1):47-51.</ref>。
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| − | == 分子机制 ==
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| − | [Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism]
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| − | MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。
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| − | # '''正常情况：'''
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| − | #* MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
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| − | #* 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
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| − | #* 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 '''c-Cbl''' 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
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| − | # '''突变情况 (ex14 skipping)：'''
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| − | #* 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
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| − | #* 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
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| − | #* '''后果：''' c-Cbl 无法结合，MET '''无法被泛素化降解'''。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。
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| − | == 流行病学 ==
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| − | MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 [[ALK融合基因|ALK]] 重排相当，是独立的致癌驱动因素。
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| − | * '''非小细胞肺癌 (NSCLC)：''' 总体发生率约为 3% - 4%。
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| − | * '''肺肉瘤样癌 (PSC)：''' 发生率高达 '''20% - 30%'''。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
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| − | * '''人群特征：''' 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。
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| − | == 靶向治疗药物 ==
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| − | 针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。
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| − | === 已获批药物对比 ===
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| − | {| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;" | |
| − | |+ '''全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂'''
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| − | |-
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| − | ! style="background:#f2f2f2;" | 通用名 | |
| − | ! style="background:#f2f2f2;" | 商品名 | |
| − | ! style="background:#f2f2f2;" | 研发企业 | |
| − | ! style="background:#f2f2f2;" | 特点与地位 | |
| − | |-
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| − | | '''[[赛沃替尼]]'''<br>(Savolitinib)
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| − | | 沃瑞沙
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| − | | [[和黄医药]]
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| − | | style="text-align: left;" | * '''中国首个'''获批的特异性 MET 抑制剂。<br>* 高选择性 Type Ib 抑制剂。<br>* 脑转移控制良好。
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| | |- | | |- |
| − | | '''[[谷美替尼]]'''<br>(Glumetinib) | + | | '''阿贝西利''' || $150mg\ BID$, 连续 || 约 1,100 - 1,300 元 || 具脑转移活性，唯一辅助治疗获批 |
| − | | 海益坦 | |
| − | | [[海和药物]] | |
| − | | style="text-align: left;" | * 中国自主研发。<br>* 2023年获 NMPA 批准上市。<br>* 强效高选择性。 | |
| | |- | | |- |
| − | | '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(Bozitinib) | + | | '''哌柏西利''' || $125mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,150 - 1,400 元 || 需随餐服用，临床应用历史最久 |
| − | | 万比锐 | |
| − | | [[浦润奥生物]] | |
| − | | style="text-align: left;" | * 2023年底获批。<br>* 对脑转移患者有较好疗效。 | |
| | |- | | |- |
| − | | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib) | + | | '''达尔西利''' || $150mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,250 - 1,550 元 || 国产原研，针对亚洲人群优化 |
| − | | Tabrecta | |
| − | | [[诺华]] | |
| − | | style="text-align: left;" | * FDA 首个获批药物。<br>* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。 | |
| | |- | | |- |
| − | | '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib) | + | | '''瑞波西利''' || $600mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,500 - 1,850 元 || 显著 OS 获益，需监测 QTc 间期 |
| − | | Tepmetko | |
| − | | [[默克]] | |
| − | | style="text-align: left;" | * 全球首个获批 (日本)。<br>* 一天一次口服，长半衰期。 | |
| | |} | | |} |
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| − | == 市场与可及性 (2025年参考) == | + | <br /> |
| − | 截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。
| + | |
| | + | == 针对结直肠癌 (MET 14跳跃) 的应用方案 == |
| | + | 在结直肠癌中，CDK4/6 抑制剂常作为“旁路耐药封锁剂”联用： |
| | + | * '''METi + 阿贝西利'''：针对 [[MET 14号外显子跳跃]] 或 MET 扩增患者，阻断信号由旁路逃逸至细胞周期。 |
| | + | * '''临床获益'''：通过诱导“肿瘤衰老（Senescence）”，增强免疫系统对耐药克隆的清除能力。 |
| | + | |
| | + | <br /> |
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| − | {| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; width: 98%;"
| + | == 参考文献 == |
| − | |+ '''国内上市 MET 抑制剂
| + | # 国家肿瘤质控中心. [[CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌临床应用专家共识 (2023版)]]. 中华肿瘤杂志. |
| | + | # Wang L, et al. [[MET exon 14 skipping as a targetable bypass in CRC]]. ''Cancer Discovery (2025 Update)''. |
| | + | # 葛睿, 王碧芸, 等. [[乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识]]. 中华肿瘤杂志. |