II相代谢

II 相代谢（Phase II Metabolism），又称结合反应（Conjugation Reaction），是药物生物转化的最后一道工序（通常继 I 相代谢之后，也可直接发生）。在此过程中，药物原形或其 I 相代谢产物与内源性小分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酸等）在转移酶的催化下发生共价结合。这一反应的最终目的是通过大幅增加药物分子的极性和水溶性，使其无法再穿过生物膜被重吸收，从而通过肾脏（尿液）或胆汁（粪便）被强制排出体外。临床上，II 相代谢酶的基因多态性（如 UGT1A1）常导致严重的药物毒性（如伊立替康腹泻）。

Phase II Metabolism

Conjugation / Synthetic (点击展开)

                   II 相结合反应示意图

大分子结合 • 彻底排泄

别称	合成反应 (Synthetic)
主要场所	胞质溶胶 (大多数) 微粒体 (仅 UGTs)
核心酶系	UGT (最主要) SULT, GST, NAT
反应结果	分子量剧增, 极性剧增
药理活性	通常完全失活 (除吗啡-6-葡糖醛酸苷等)
辅因子	UDPGA, PAPS, 谷胱甘肽
相关疾病	灰婴综合征 (UGT缺乏) 吉尔伯特综合征

四大核心反应类型

与 I 相代谢（CYP450 独大）不同，II 相代谢由多种酶系共同完成。

反应类型	关键酶系	机制与临床案例
葡萄糖醛酸结合	UGT	最重要（占 II 相反应的 40%-70%）。 • 机制： 将葡萄糖醛酸转移到药物上。 • 案例： 胆红素、伊立替康 (SN-38)、氯霉素。 • 新生儿： 酶发育不全导致“灰婴综合征”。
硫酸结合	SULT	主要处理酚类、醇类药物及激素。 • 特点： 亲和力高但容量低（辅因子 PAPS 易耗尽）。 • 案例： 对乙酰氨基酚（部分）、类固醇激素。
乙酰化	NAT	遗传多态性极强。 • 快代谢者： 易发生肝毒性。 • 慢代谢者： 易发生神经毒性（如异烟肼）。
谷胱甘肽结合	GST	终极解毒机制。清除亲电性毒物。 • 案例： 结合对乙酰氨基酚的毒性代谢物 NAPQI。若谷胱甘肽耗尽，则发生肝坏死。

特殊机制：肠肝循环

排出去又回来的“回旋镖”

经 II 相代谢生成的葡萄糖醛酸结合物（Glucuronides）通过胆汁排入肠道后，并不总是直接排出体外。

• 细菌水解： 肠道菌群分泌的 β-葡萄糖醛酸酶（Beta-glucuronidase）可以将结合物“拆解”，释放出脂溶性的原药。
• 重吸收： 释放出的原药再次被肠壁吸收进入血液，回到肝脏。
• 临床影响： 延长了药物的半衰期（如麦考酚酯、伊立替康），但也可能导致肠道毒性（如 SN-38 在肠道蓄积导致迟发性腹泻）。

与 I 相代谢的对比

特征	I 相代谢 (Phase I)	II 相代谢 (Phase II)
本质	官能团化 (暴露基团)	合成/结合 (连接大分子)
分子量变化	微小变化	显著增加
产物活性	可能保留或增强	通常完全失活 (易排泄)
主要酶	CYP450	转移酶 (UGT, GST等)

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Jancova P, et al. (2010). Phase II drug metabolizing enzymes. Biomedical Papers.
[综述]：全面总结了 UGT、SULT、GST 等酶的结构、功能、组织分布及临床意义。

[2] Guillemette C. (2003). Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferase enzymes. Pharmacogenomics Journal.
[遗传学]：详细阐述了 UGT1A1*28 多态性（吉尔伯特综合征）如何影响伊立替康等药物的代谢和毒性。

[3] Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition.
[教科书]：权威定义了 II 相反应为“解毒”途径，并解释了“肠肝循环”对药物半衰期的延长作用。

           II 相代谢 · 知识图谱

前置步骤	← I相代谢 (提供官能团)
关键酶类	UGT (胆红素代谢) • GST (解毒) • NAT
特殊循环	肠肝循环 (细菌水解 -> 重吸收)
临床风险	UGT1A1 突变 (伊立替康毒性) • 灰婴综合征