UGT
UGT（UDP-glucuronosyltransferase），全称尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶，是人体极其重要的一类 II相代谢 酶超家族。它们主要定位于肝细胞的内质网（微粒体）膜上，与 I 相代谢酶（CYP450）紧密相邻。UGT 的核心功能是催化葡萄糖醛酸（Glucuronic acid）从辅因子 UDPGA 转移到疏水性底物（如胆红素、药物、激素）上。这一“结合”过程使得底物分子量增加、极性大幅提高，从而便于通过胆汁或尿液排出体外。临床上，UGT1A1 酶活性的降低是导致吉尔伯特综合征（Gilbert's Syndrome）和化疗药伊立替康严重毒性的主要原因。
生化机制：葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸结合（Glucuronidation）是体内容量最大、最重要的 II 相解毒反应。
- 反应过程：
UGT 酶利用 UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）作为供体，将其中的葡萄糖醛酸基团转移到底物分子的亲核位点（如 -OH, -COOH, -NH2, -SH）上。 - 结果：
生成极性极强的葡萄糖醛酸苷（Glucuronide）。由于引入了一个由于含有多个羟基和羧基的大分子糖基，底物的水溶性显著增加，通常会失去生物活性，并被转运体（如 MRP2）泵入胆汁或尿液排出。 - 微粒体定位的意义：
与其他主要位于细胞质的 II 相酶（如 GST, SULT）不同，UGT 位于内质网膜上，与 I 相酶 CYP450 毗邻。这种“流水线”式的布局使得 I 相代谢产物能迅速被 UGT 捕获并结合，防止有毒中间体扩散。
家族明星：UGT1A1 与 UGT2B7
UGT1A1：胆红素的唯一出口
UGT1A1 是人体内唯一能催化胆红素结合的酶。如果它罢工，脂溶性的非结合胆红素就会在体内堆积，通过血脑屏障，导致新生儿核黄疸（Kernicterus）或成人黄疸。
| 酶亚型 | 关键底物 | 临床意义 |
|---|---|---|
| UGT1A1 | 胆红素, SN-38 (伊立替康活性代谢物) |
• UGT1A1*28：启动子区域 TA 重复序列增加，导致酶表达量下降 70%。 |
| UGT2B7 | 吗啡, 齐多夫定 (AZT) |
特例：将吗啡转化为吗啡-6-葡糖醛酸苷 (M6G)。M6G 的镇痛活性比吗啡更强！这是 II 相代谢罕见的“生物激活”案例。 |
| UGT1A9 | 丙泊酚, 麦考酚酸 | 影响麻醉药和免疫抑制剂的清除。 |
UGT1A1 介导的胆红素代谢途径
临床应用：伊立替康与基因检测
UGT1A1 的基因检测已成为肿瘤精准治疗的典范。
- 伊立替康代谢： 伊立替康本身是前药，在体内被转化为高活性、高毒性的 SN-38。SN-38 必须通过 UGT1A1 结合成无活性的 SN-38G 才能排出。
- 风险人群：
携带 UGT1A1*28（纯合或杂合）突变的患者，其 UGT1A1 酶活性显著降低，导致 SN-38 在体内蓄积。
• 后果： 极易发生 IV 度中性粒细胞减少和致死性腹泻。
• 对策： 指南建议对 *28 纯合子患者降低伊立替康剂量。
学术参考文献与权威点评
[1] King CD, et al. (2000). UDP-glucuronosyltransferases. Current Drug Metabolism.
[基础综述]：详细阐述了 UGT 的蛋白结构、催化机制以及 UDPGA 辅因子的生物合成途径。
[2] Iyer L, et al. (2002). UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Journal of Clinical Oncology.
[临床里程碑]：确立了 UGT1A1*28 多态性与伊立替康毒性之间的强相关性，推动了 FDA 修改药品说明书。
[3] Tukey RH, Strassburg CP. (2000). Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.
[疾病机制]：深入探讨了 Crigler-Najjar 综合征（I型和II型）和 Gilbert 综合征的分子遗传学基础。