“PAX7”的版本间的差异

来自医学百科
 
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             <strong>FOXO1</strong> (Forkhead Box O1) 是叉头框转录因子家族的关键成员，位于人类 <strong>13号染色体 (13q14.11)</strong>。在正常生理状态下，它是 PI3K/AKT 信号通路下游的主要效应因子，作为<strong>肿瘤抑制因子</strong>调控细胞周期停滞、DNA 修复及细胞凋亡。然而，在<strong>[[腺泡状横纹肌肉瘤]]</strong>中，FOXO1 是染色体易位 <strong>$t(1;13)$</strong> (与 [[PAX7]]) 或 <strong>$t(2;13)$</strong> (与 [[PAX3]]) 的“受害者”：其 C 端的强效转录激活结构域（TAD）被切断并拼接到 PAX 蛋白上，不仅丧失了原有的抑癌功能，反而赋予了融合蛋白超强的致癌活性。
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             <strong>FOXO1</strong> (Forkhead Box O1) 是叉头框转录因子家族的关键成员，位于人类 <strong>13号染色体 (13q14.11)</strong>。在正常生理状态下，它是 PI3K/AKT 信号通路下游的主要效应因子，作为<strong>肿瘤抑制因子</strong>调控细胞周期停滞、DNA 修复及细胞凋亡。然而，在<strong>[[腺泡状横纹肌肉瘤]]</strong>中，FOXO1 是染色体易位 <strong>t(1;13)</strong> (与 [[PAX7]]) 或 <strong>t(2;13)</strong> (与 [[PAX3]]) 的“受害者”：其 C 端的强效转录激活结构域（TAD）被切断并拼接到 PAX 蛋白上，不仅丧失了原有的抑癌功能，反而赋予了融合蛋白超强的致癌活性。
 
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常开关 (AKT 调控)：</strong> 当胰岛素或生长因子激活 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路时，AKT 会磷酸化 FOXO1 的三个关键位点（Thr24, Ser256, Ser319），导致其与 <strong>[[14-3-3蛋白]]</strong> 结合并被转运出细胞核，从而在细胞质中被降解（活性关闭）。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内卫士：</strong> 在生长因子缺乏或应激状态下，非磷酸化的 FOXO1 进入细胞核，激活 <strong>[[BIM]]</strong> (促凋亡) 和 <strong>[[p27]]</strong> (周期停滞) 的转录，诱导细胞休眠或死亡。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内卫士：</strong> 在生长因子缺乏或应激状态下，非磷酸化的 FOXO1 进入细胞核，激活 <strong>[[BIM]]</strong> (促凋亡) 和 <strong>[[p27]]</strong> (周期停滞) 的转录，诱导细胞休眠或死亡。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合劫持 (Fusion Hijacking)：</strong> 在 $t(1;13)$ 易位中，FOXO1 基因断裂点通常位于内含子 1。融合后的 <strong>[[PAX7-FOXO1]]</strong> 蛋白丢失了 FOXO1 N 端的 AKT 磷酸化抑制位点，却保留了强力的转录激活域，导致融合蛋白不仅具有抗凋亡能力，还持续激活致癌基因。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合劫持 (Fusion Hijacking)：</strong> 在 t(1;13) 易位中，FOXO1 基因断裂点通常位于内含子 1。融合后的 <strong>[[PAX7-FOXO1]]</strong> 蛋白丢失了 FOXO1 N 端的 AKT 磷酸化抑制位点，却保留了强力的转录激活域，导致融合蛋白不仅具有抗凋亡能力，还持续激活致癌基因。</li>
 
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为转录激活结构域的供体，$t(1;13)$ 形成 PAX7-FOXO1，预后优于 $t(2;13)$。</td>
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2026年1月9日 (五) 20:39的最新版本

FOXO1 (Forkhead Box O1) 是叉头框转录因子家族的关键成员，位于人类 13号染色体 (13q14.11)。在正常生理状态下，它是 PI3K/AKT 信号通路下游的主要效应因子，作为肿瘤抑制因子调控细胞周期停滞、DNA 修复及细胞凋亡。然而，在腺泡状横纹肌肉瘤中，FOXO1 是染色体易位 t(1;13) (与 PAX7) 或 t(2;13) (与 PAX3) 的“受害者”：其 C 端的强效转录激活结构域（TAD）被切断并拼接到 PAX 蛋白上，不仅丧失了原有的抑癌功能，反而赋予了融合蛋白超强的致癌活性。

FOXO1 档案
Tumor Suppressor / Fusion Partner
                       关键结构域:
Forkhead (DNA Binding)
Transactivation (TAD)
功能：代谢调节与凋亡启动
Entrez ID2308
HGNC 符号FOXO1
UniProtQ12778
染色体定位13q14.11
分子量~70 kDa (Wild Type)
关键通路PI3K/AKT / Insulin

分子机制：位置决定命运

FOXO1 的活性受到“亚细胞定位”的严格调控，这一机制在癌症中常被破坏：

  • 正常开关 (AKT 调控)： 当胰岛素或生长因子激活 PI3K/AKT 通路时，AKT 会磷酸化 FOXO1 的三个关键位点（Thr24, Ser256, Ser319），导致其与 14-3-3蛋白 结合并被转运出细胞核，从而在细胞质中被降解（活性关闭）。
  • 核内卫士： 在生长因子缺乏或应激状态下，非磷酸化的 FOXO1 进入细胞核，激活 BIM (促凋亡) 和 p27 (周期停滞) 的转录，诱导细胞休眠或死亡。
  • 融合劫持 (Fusion Hijacking)： 在 t(1;13) 易位中，FOXO1 基因断裂点通常位于内含子 1。融合后的 PAX7-FOXO1 蛋白丢失了 FOXO1 N 端的 AKT 磷酸化抑制位点，却保留了强力的转录激活域，导致融合蛋白不仅具有抗凋亡能力，还持续激活致癌基因。

临床景观：癌症与代谢的双重靶点

疾病背景 FOXO1 状态 临床意义
腺泡状横纹肌肉瘤 易位供体 (Part of Fusion) 作为转录激活结构域的供体，t(1;13) 形成 PAX7-FOXO1，预后优于 t(2;13)。
弥漫大 B 淋巴瘤 突变激活 约 10% 病例存在 N 端突变，使其逃逸 AKT 抑制，持续定位于核内。
2型糖尿病 活性失调 肝脏中 FOXO1过度活跃会促进糖异生，加重高血糖。

药物研发：抑制与激活的平衡

  • 核输出抑制剂： 对于野生型 FOXO1 作为抑癌因子的肿瘤（如乳腺癌），使用 Selinexor (XPO1抑制剂) 可以强制 FOXO1 滞留在核内，恢复其诱导凋亡的功能。
  • 融合蛋白降解： 针对横纹肌肉瘤中的 PAX-FOXO1 融合体，开发中的 PROTACs 技术旨在特异性识别融合蛋白的独特构象进行降解，而不影响正常的 FOXO1。
  • PI3K/AKT 抑制剂： 间接调节策略。通过阻断上游 AKT，使野生型 FOXO1 去磷酸化并入核，从而抑制细胞增殖（适用于 PTEN 缺失型肿瘤）。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Accili D, Arden KC. (2004). FoxOs at the intersection of aging and cancer. Nature. 428:200-205.
[综述]：阐述了 FOXO 家族在调控寿命、代谢及作为肿瘤抑制因子方面的核心机制。

[2] Brunet A, et al. (1999). Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell. 96(6):857-868.
[机制奠基]：首次揭示了 AKT 通过磷酸化 FOXO1 导致其核输出和功能抑制的分子路径。

[3] Galili N, et al. (1993). Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma. Nature Genetics. 5:230-235.
[病理发现]：鉴定出 FOXO1 (当时称 FKHR) 是横纹肌肉瘤中 PAX3 的融合伴侣。 

           FOXO1 · 知识图谱
上下游 (上游) AKT • SGK / (下游) BIM • p27Kip1
病理易位 PAX3-FOXO1 (t(2;13)) • PAX7-FOXO1 (t(1;13))
抑制剂 AS1842856 • Selinexor (核输出阻断)
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