“HRS-4642”的版本间的差异

来自医学百科
 
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>[[HRS-4642]]</strong> 是由 <strong>[[恒瑞医药]]</strong> (Hengrui Medicine) 自主研发的一款高选择性、非共价的 <strong>[[KRAS G12D 抑制剂]]</strong>。针对 KRAS G12D 这一在 <strong>[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</strong>、<strong>[[结直肠癌]] (CRC)</strong> 及卵巢癌中广泛存在的致癌突变，HRS-4642 采用独特的立体位阻机制，结合于 KRAS 蛋白的 Switch II 口袋，阻断其与下游效应子（如 RAF）的结合。2026 年临床数据显示，该药物在经过多线治疗的实体瘤患者中展现了优异的耐受性与抗肿瘤活性，是中国原研创新药在“最难靶点”上的里程碑式突破。
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             <strong>HRS-4642</strong> 是由中国<strong>[[恒瑞医药]]</strong>自主研发的一款高选择性、长效的 <strong>[[KRAS G12D]]</strong> 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的<strong>[[脂质体]]</strong>制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的<strong>[[III期临床]]</strong>试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。
 
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         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Selective KRAS G12D Inhibitor · 点击展开</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">KRAS G12D Inhibitor (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     [[Image:HRS-4642_liposome_structure_mechanism.png|100px|HRS-4642 脂质体结构与 G12D 结合]]
 
                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制核心：非共价 / 占位抑制</div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">G12D 特异性 / 脂质体递送</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物档案 (2026)</th></tr>
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                 <tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">研发公司</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td></tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发代号</th>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">药物类别</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[KRAS G12D 抑制剂]]</td></tr>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HRS-4642</td>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">结合模式</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[非共价结合]]</td></tr>
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                </tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">给药途径</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">静脉注射 (IV) / 脂质体优化</td></tr>
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                 <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发商</th>
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                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床状态</th></tr>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">临床阶段</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">Phase II (注册临床进行中)</td></tr>
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                </tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心适应症</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[胰腺癌]], [[结直肠癌]], [[肺癌]]</td></tr>
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                 <tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">竞品对标</th><td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; color: #059669;">[[MRTX1133]]</td></tr>
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[KRAS G12D]]</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">机制分类</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">非共价抑制剂</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>Phase II/III</strong> (胰腺癌)</td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心适应症</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌</td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">剂型特点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[脂质体]]</strong>注射液 (Liposomal)</td>
 +
                </tr>
 +
                 <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合方案</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">+ AG方案 (吉西他滨/白紫)</td>
 +
                </tr>
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：攻克“无半胱氨酸”难关</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         KRAS G12D 突变（甘氨酸突变为天冬氨酸）由于缺乏 G12C 那样可用于共价结合的半胱氨酸残基，曾长期被认为不可成药。HRS-4642 采用了新一代药物化学策略：
+
         KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：
 
     </p>
 
     </p>
 +
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合：</strong> HRS-4642 利用优化的亲脂性基团，深深嵌入 KRAS G12D 的 <strong>[[Switch II 口袋]]</strong>。这种结合虽然不是共价的，但具有极高的亲和力（Kd 值达纳摩尔级）和停留时间（Residence Time）。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合：</strong>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>锁定非活性构象：</strong> 药物将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，或通过空间位阻阻断其与 <strong>[[RAF]]</strong>、<strong>[[PI3K]]</strong> 等效应蛋白的物理接触，从而切断 [[MAPK]] 信号流。</li>
+
            <br>不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。</li>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高选择性：</strong> 相较于野生型 (WT) KRAS，HRS-4642 对 G12D 突变体表现出显著的选择性，这对于降低正常组织毒性至关重要。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脂质体递送系统：</strong>
 +
            <br>这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种<strong>[[脂质体]]</strong>制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床突破：中国原研的力量</h2>
+
     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗</h2>
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
+
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 +
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">Phase III 关键进展</h3>
 +
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 <strong>[[III期临床]]</strong> 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。
 +
        </p>
 +
        <p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            <strong>早期数据亮点 (ESMO 2025)：</strong><br>
 +
            在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
 +
            <br>• <strong>客观缓解率 (ORR)：</strong> 达到 <strong>63.3%</strong>，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。<br>
 +
            • <strong>疾病控制率 (DCR)：</strong> 高达 93.3%。<br>
 +
            • <strong>安全性：</strong> 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。
 +
        </p>
 +
    </div>
 +
 
 +
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">癌种</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">对比维度</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">流行病学背景</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">HRS-4642</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">HRS-4642 临床表现 (2026)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">MRTX1133 (竞品)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">靶点特异性</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12D 占约 50%，需求极大。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>二线突破：</strong> 单药 ORR 约为 35%，显著优于二线化疗。成为 PDAC 精准治疗的基石药物。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">剂型</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12D 占约 12%-15%。</td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>注射剂 (脂质体)</strong></td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">受 EGFR 反馈影响，单药效果有限。2026 主推与 <strong>[[西妥昔单抗]]</strong> 的联合方案。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 (主要优势)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床进度</td>
 +
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>III 期 (一线胰腺癌)</strong></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I/II 期</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
−
            <tr>
+
            <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌]] / 胆道癌</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">研发企业</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">少见突变。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">恒瑞医药 (中国)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在篮子试验中显示出良好的跨癌种活性。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Mirati / BMS (美国)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与管线协同</h2>
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内部管线联用 (Combo)：</strong> 恒瑞医药在 2026 年大力推进 HRS-4642 与自家 PD-1 抑制剂 <strong>[[卡瑞利珠单抗]]</strong> 的联合，旨在通过抑制 KRAS 逆转免疫微环境的抑制状态。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂型优化：</strong> 虽然早期为静脉输注，但 2026 年正探索长循环脂质体技术以提高患者依从性，或开发口服生物利用度改进型（Bioavailability-enhanced）。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 主要关注消化道反应与高脂血症，未见严重的 G12C 类药物特有的肝毒性，安全性整体可控。</li>
 
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    </ul>
 
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
 
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    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
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        <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
 
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            [[KRAS G12D]] • [[非共价抑制剂]] • [[MRTX1133]] • [[ASP3082]] • [[恒瑞医药]] • [[Switch II 口袋]]
 
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        </p>
 
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span>
 
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Liang T, et al. (2023).</strong> <em>Preclinical characterization of HRS-4642, a highly potent and selective KRAS G12D inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Research]] (AACR Abstract)</strong>.<br>
+
             [1] <strong>Wang L, et al. (2025).</strong> <em>Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study.</em> <strong>[[ESMO Congress 2025]]</strong>. Oral Presentation.<br>
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             <span style="color: #475569;">[临床前数据]：恒瑞团队在 AACR 上首次披露了 HRS-4642 的分子机制与体内外药效数据，证明其对 G12D 突变肿瘤的强效抑制。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。</span>
 
         </p>
 
         </p>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Fan Y, et al. (2024/2026 Update).</strong> <em>Phase I dose-escalation study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>.<br>
+
             [2] <strong>ClinicalTrials.gov. (2025).</strong> <em>HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer.</em> <strong>NCT07232875</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[临床首发]：全球首个公布的 KRAS G12D 抑制剂人体临床数据，确立了其安全性与初步疗效信号。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0;">
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [3] <strong>Hallin J, et al. (2022).</strong> <em>The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRAS-mediated oncogenesis.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. 28:2171–2182.<br>
+
             [3] <strong>Hengrui Medicine. (2026).</strong> <em>Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection.</em> <strong>[[Shanghai Stock Exchange Announcement]]</strong>. Jan 21, 2026.<br>
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             <span style="color: #475569;">[竞品对标]：MRTX1133 的基础文献，为理解 HRS-4642 这类非共价 G12D 抑制剂的结合模式提供了重要的结构生物学参照。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。</span>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">HRS-4642 · 知识图谱导航</div>
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            HRS-4642 · 知识图谱
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心靶点</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心靶点</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] (胰腺癌/肠癌驱动) • [[RAS-MAPK通路]]</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脂质体]]注射液 • 非共价抑制剂</td>
 
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">直接竞品</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞品药物</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] (Mirati) • [[RMC-6236]] (Pan-KRAS) • [[ASP3082]] (PROTAC)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] (Pan-RAS) • [[HRS-4642]]</td>
 
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研发实体</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗组合</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[恒瑞医药]] • [[Mirati/BMS]] • [[Revolution Medicines]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">+ [[AG方案]] (胰腺癌一线) • + [[西妥昔单抗]] (肠癌)</td>
 
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2026年1月23日 (五) 03:38的最新版本

HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款高选择性、长效的 KRAS G12D 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的脂质体制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的III期临床试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。

HRS-4642
KRAS G12D Inhibitor (点击展开)
G12D 特异性 / 脂质体递送
研发代号 HRS-4642
开发商 恒瑞医药 (Hengrui)
靶点 KRAS G12D
机制分类 非共价抑制剂
临床阶段 Phase II/III (胰腺癌)
核心适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌
剂型特点 脂质体注射液 (Liposomal)
联合方案 + AG方案 (吉西他滨/白紫)

技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”

KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：

  • 非共价高亲和力结合：
    不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。
  • 脂质体递送系统：
    这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种脂质体制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。

临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗

Phase III 关键进展

截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 III期临床 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。

早期数据亮点 (ESMO 2025)：
在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
• 客观缓解率 (ORR)： 达到 63.3%，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。
• 疾病控制率 (DCR)： 高达 93.3%。
• 安全性： 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。

对比维度 HRS-4642 MRTX1133 (竞品)
靶点特异性 KRAS G12D KRAS G12D
剂型 注射剂 (脂质体) 口服 (主要优势)
临床进度 III 期 (一线胰腺癌) I/II 期
研发企业 恒瑞医药 (中国) Mirati / BMS (美国) 
       学术参考文献与权威点评

[1] Wang L, et al. (2025). Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study. ESMO Congress 2025. Oral Presentation.
[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。

[2] ClinicalTrials.gov. (2025). HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. NCT07232875.
[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。

[3] Hengrui Medicine. (2026). Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection. Shanghai Stock Exchange Announcement. Jan 21, 2026.
[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。 

           HRS-4642 · 知识图谱
核心靶点 KRAS G12D (胰腺癌/肠癌驱动) • RAS-MAPK通路
药物类型 脂质体注射液 • 非共价抑制剂
竞品药物 MRTX1133 • RMC-6236 (Pan-RAS) • HRS-4642
治疗组合 + AG方案 (胰腺癌一线) • + 西妥昔单抗 (肠癌)
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=HRS-4642&oldid=315413”