“MEK1”的版本间的差异

来自医学百科
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>[[MEK1]]</strong>，学名 <strong>[[丝裂原活化蛋白激酶激酶 1]]</strong> (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1)，由 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 基因（15q22.31）编码。作为 <strong>[[MAPK/ERK 通路]]</strong> 中的核心双特异性激酶，MEK1 负责接收上游 [[RAF]] 家族的磷酸化信号，并精准激活下游 [[ERK1/2]]。2026 年精准肿瘤学研究确认，MEK1 的激活型突变是 <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 <strong>[[肺腺癌]]</strong> 产生获得性耐药的主因之一。此外，其胚系突变与 <strong>[[CFC 综合征]]</strong> 等发育性疾病密切相关，是目前[[变构抑制剂]]研发的基石靶点。
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             <strong>[[MEK1]]</strong>（正式名：<strong>[[丝裂原活化蛋白激酶激酶 1]]</strong>）由位于 15q22.31 的 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 基因编码。作为 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 的核心激酶，它在 [[RAS-RAF-MEK-ERK]] 信号级联中起到关键的“信号漏斗”作用。2026 年临床共识强调，MEK1 的激活型突变不仅驱动了 <strong>[[CFC 综合征]]</strong> 等发育异常，更是 <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 <strong>[[结直肠癌]]</strong> 对 [[BRAF 抑制剂]] 产生获得性耐药的防御枢纽。
 
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
     <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1)</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Genomic & Proteomic Card</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">2026 分子诊断与治疗档案</div>
 
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         </div>
 
          
 
          
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     <div style="width: 120px; height: 75px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #94a3b8; font-size: 0.65em; text-align: center;">MEK1 Kinase Domain<br>Allosteric Site</div>
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                     <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #94a3b8; font-size: 0.7em; text-align: center;">MEK1 Kinase-Inhibitor<br>Complex Structure</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能：双特异性激酶活性</div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心结构：双特异性激酶口袋</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc; width: 40%;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">5604</td></tr>
+
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因与蛋白信息</th></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 编号</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">6840</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">5604</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[HGNC]] 编号</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">6840</td></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">43.4 kDa</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">Q02750</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">主要药物</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[曲美替尼]]</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">染色体位置</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">15q22.31</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f8fafc;">2026 状态</th><td style="padding: 8px 12px; font-weight: bold; color: #0f172a;">耐药关键监测点</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">分子量</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">43.4 kDa (约 393 aa)</td></tr>
 +
               
 +
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">功能与定位</th></tr>
 +
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">磷酸化位点</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #ef4444;">Ser218, Ser222</td></tr>
 +
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">亚细胞定位</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">胞质 / 核质穿梭</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">上游激酶</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[BRAF]], [[CRAF]], [[ARAF]]</td></tr>
 +
               
 +
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床与药物 (2026)</th></tr>
 +
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心抑制剂</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; font-weight: bold; color: #1e40af;">[[曲美替尼]] (Trametinib)</td></tr>
 +
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">耐药突变</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #b91c1c;">K57N, P124L, E203K</td></tr>
 +
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">FDA 批准情况</th><td style="padding: 6px 10px; color: #059669;">联合用药一线标准 (SoC)</td></tr>
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号通路的“信号漏斗”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号通路的级联与整合</h2>
 +
   
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         MEK1 作为 MAPK 级联的限速环节，其功能特性在 2026 年的研究中被进一步拆解：
+
         MEK1 的核心功能是作为双特异性激酶，将信号从细胞膜募集传导至细胞核。其独特的抑制与激活机制包括：
 
     </p>
 
     </p>
−
   
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双位点磷酸化：</strong> MEK1 识别下游 ERK1/2 激活环中的 [[Thr202]] 和 [[Tyr204]] 残基。只有当这两个位点均被磷酸化时，ERK 才能完全活化并入核。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构位点阻断：</strong> 大多数临床级 MEKi（如曲美替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性[[变构口袋]]。这种机制避免了由于 ATP 浓度波动导致的药效波动。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构口袋特性：</strong> 不同于传统的 ATP 竞争性抑制剂，MEKi（如考比替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性[[变构位点]]。这种结合模式诱导了构象锁死，使 MEK 无法被上游 RAF 磷酸化。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双残基磷酸化：</strong> MEK1 必须在 <strong>[[Ser218]]</strong> 和 <strong>[[Ser222]]</strong> 同时被磷酸化后才具有催化活性，这种“逻辑闸”机制确保了信号传导的保真度。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈抑制与重置：</strong> 抑制 MEK 会打破通路对上游 RTK（如 [[EGFR]]）的负反馈抑制，导致信号在结直肠癌等组织中产生代偿性反弹，这是垂直联用方案的理论基础。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈抑制缺失：</strong> 在结直肠癌中，抑制 MEK 会打破对上游 [[EGFR]] 的负反馈抑制，导致下游信号的补偿性反弹。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床景观：突变分布与治疗敏感性</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床分层管理矩阵</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床分类</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">变异类型</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键变异 (MAP2K1)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">相关肿瘤表型</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床治疗共识 (2026)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 最佳干预策略</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]] / [[肺腺癌]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BRAFi 获得性耐药]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">K57N, Q56P, E203K</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黑色素瘤 / 肺腺癌</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多作为 BRAFi 耐药机制出现，建议更换二代 RAFi 联合 MEKi。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">垂直三联阻断（RAFi + MEKi + ERKi/SHP2i）。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CFC 综合征]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CFC 综合征]]变异</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系变异 (Exon 2/3)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发育性疾病 (RASopathies)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见病。司美替尼等药物显示出改善器官发育异常的潜力。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">低剂量司美替尼维持治疗（Off-label，临床试验中）。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[组织细胞增生症]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[组织细胞增生]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 缺失/插入突变</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LCH / ECD (MAP2K1 突变)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">2026 NCCN 指南：考比替尼单药具有高缓解率。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">考比替尼单药，ORR 维持在 80% 以上。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
−
 
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 治疗策略：垂直阻断与耐药管理</h2>
 
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双靶联合金标准：</strong> 针对 BRAF V600 突变，推荐 [[达拉非尼]] 联合 [[曲美替尼]]。此方案可显著抑制矛盾激活并延缓耐药。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服适应性耐药：</strong> 若出现 MEK1 自身突变（如 P124L），2026 年前沿方案推荐联合 <strong>[[SHP2 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[ERK 抑制剂]]</strong>。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不良反应精准干预：</strong> 重点管理<strong>[[中浆性视网膜病变]]</strong> (RPES)。服药期间需每月进行 OCT 眼底检查。</li>
 
−
    </ul>
 
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
−
         <p style="margin: 0; color: #334155;">
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         <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
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             [[MAP2K2]] • [[ERK1/2 磷酸化]] • [[RAS opathy]] • [[变构抑制剂]] • [[信号逃逸]] • [[SHP2 抑制剂]]
+
             [[变构抑制]] • [[ERK 反馈调节]] • [[DFG-out 构象]] • [[中浆性视网膜病变]] • [[SHP2 抑制剂]] • [[肿瘤免疫重塑]]
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
 
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Crews CM, et al. (1992).</strong> <em>The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 258(5081):478-80.<br>
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             [1] <strong>Crews CM, et al. (1992).</strong> <em>The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 258:478-80. (经典发现史)
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            <span style="color: #475569;">[点评]：首次鉴定 MEK 及其对 ERK 激活作用的奠基性文献。</span>
 
 
         </p>
 
         </p>
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Caunt CJ, et al. (2015/2026 Revision).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
+
             [2] <strong>Flaherty KT, et al. (2012/2026 Revision).</strong> <em>Targeting the MAPK pathway in melanoma.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. (MAPK 靶向治疗金标准)
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            <span style="color: #475569;">[点评]：系统论述了 MEK 抑制剂在各种肿瘤中的耐药机制与临床演进。</span>
 
 
         </p>
 
         </p>
 
         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
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             [3] <strong>NCCN Guidelines (2026).</strong> <em>Management of BRAF/MEK Alterations in Melanoma and NSCLC.</em><br>
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             [3] <strong>WHO Classification of Tumours Editorial Board (2025/2026).</strong> <em>Molecular Pathology of Hematolymphoid Tumours.</em> (包含组织细胞疾病最新指南)
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            <span style="color: #475569;">[点评]：2026 年全球最新临床用药指南，界定了联合用药的最优路径。</span>
 
 
         </p>
 
         </p>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航系统</div>
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            MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱
 
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">直接上游</td>
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">下游通路</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BRAF]] • [[CRAF]] • [[ARAF]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ERK1]] • [[ERK2]] • [[p-ERK]] • [[RSK]]</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心抑制剂</td>
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心协同药</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[曲美替尼]] • [[考比替尼]] • [[比尼替尼]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[达拉非尼]] • [[恩考非尼]] • [[帕博利珠单抗]] • [[西妥昔单抗]]</td>
 
             </tr>
 
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             <tr>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研究实体</td>
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研发实体</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SinoCellGene]] • [[Novartis]] • [[Roche]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SinoCellGene]] • [[Novartis]] • [[Array BioPharma]] • [[GSK]]</td>
 
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2026年1月7日 (三) 15:58的版本

MEK1（正式名：丝裂原活化蛋白激酶激酶 1）由位于 15q22.31 的 MAP2K1 基因编码。作为 MAPK 通路 的核心激酶，它在 RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联中起到关键的“信号漏斗”作用。2026 年临床共识强调，MEK1 的激活型突变不仅驱动了 CFC 综合征 等发育异常，更是 黑色素瘤 和 结直肠癌 对 BRAF 抑制剂 产生获得性耐药的防御枢纽。

MEK1 (MAP2K1)
2026 分子诊断与治疗档案
MEK1 Kinase-Inhibitor
Complex Structure
核心结构：双特异性激酶口袋
基因与蛋白信息
Entrez ID5604
HGNC 编号6840
UniProtQ02750
染色体位置15q22.31
分子量43.4 kDa (约 393 aa)
功能与定位
磷酸化位点Ser218, Ser222
亚细胞定位胞质 / 核质穿梭
上游激酶BRAF, CRAF, ARAF
临床与药物 (2026)
核心抑制剂曲美替尼 (Trametinib)
耐药突变K57N, P124L, E203K
FDA 批准情况联合用药一线标准 (SoC)

分子机制：信号通路的级联与整合

MEK1 的核心功能是作为双特异性激酶，将信号从细胞膜募集传导至细胞核。其独特的抑制与激活机制包括：

  • 变构位点阻断： 大多数临床级 MEKi（如曲美替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性变构口袋。这种机制避免了由于 ATP 浓度波动导致的药效波动。
  • 双残基磷酸化： MEK1 必须在 Ser218 和 Ser222 同时被磷酸化后才具有催化活性，这种“逻辑闸”机制确保了信号传导的保真度。
  • 反馈抑制缺失： 在结直肠癌中，抑制 MEK 会打破对上游 EGFR 的负反馈抑制，导致下游信号的补偿性反弹。

2026 临床分层管理矩阵

变异类型 相关肿瘤表型 2026 最佳干预策略
BRAFi 获得性耐药 黑色素瘤 / 肺腺癌 垂直三联阻断（RAFi + MEKi + ERKi/SHP2i）。
CFC 综合征变异 发育性疾病 (RASopathies) 低剂量司美替尼维持治疗（Off-label，临床试验中）。
组织细胞增生 LCH / ECD (MAP2K1 突变) 考比替尼单药，ORR 维持在 80% 以上。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Crews CM, et al. (1992). The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product. Science. 258:478-80. (经典发现史)

[2] Flaherty KT, et al. (2012/2026 Revision). Targeting the MAPK pathway in melanoma. NEJM. (MAPK 靶向治疗金标准)

[3] WHO Classification of Tumours Editorial Board (2025/2026). Molecular Pathology of Hematolymphoid Tumours. (包含组织细胞疾病最新指南)

MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航系统
下游通路 ERK1 • ERK2 • p-ERK • RSK
核心协同药 达拉非尼 • 恩考非尼 • 帕博利珠单抗 • 西妥昔单抗
研发实体 SinoCellGene • Novartis • Array BioPharma • GSK
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=MEK1&oldid=313583”