阿法替尼

阿法替尼（Afatinib），商品名吉泰瑞（Giotrif），是一种强效的、不可逆的第二代 EGFR-TKI。与第一代药物（如吉非替尼、厄洛替尼）仅通过可逆竞争抑制 EGFR 不同，阿法替尼是一种泛 HER 家族阻断剂（Pan-HER inhibitor）。它能与 EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2) 和 ErbB4 激酶域内的关键半胱氨酸残基形成共价键，从而不可逆地阻断所有 ErbB 家族成员形成的同源或异源二聚体信号。临床研究（LUX-Lung 系列）证实，阿法替尼不仅在常见 EGFR 突变（19del, L858R）的一线治疗中优于化疗和一代 TKI，更是目前全球公认的治疗 EGFR罕见突变（如 G719X, L861Q, S768I）的标准药物。

Afatinib / 阿法替尼

Irreversible ErbB Family Blocker (点击展开)

                   阿法替尼分子结构 (含丙烯酰胺基团)

勃林格殷格翰 (BI) 原研

研发代号	BIBW 2992
核心靶点	EGFR, HER2, ErbB4
结合方式	不可逆共价结合
优势适应症	EGFR罕见突变 (G719X, L861Q, S768I)
其他适应症	肺鳞癌 (二线)
标准剂量	40 mg QD (可下调至30mg)
给药要求	必须空腹 (餐前1h/餐后3h)
常见副作用	腹泻 (严重), 甲沟炎

分子机制：不可逆的“泛”封锁

阿法替尼的设计初衷是为了克服一代 TKI 结合不牢固及信号通路代偿的问题。

• 共价键结合 (Covalent Binding)：
  阿法替尼分子中含有一个具有化学活性的丙烯酰胺基团（迈克尔加受体）。它能与 EGFR 激酶活性位点边缘的 Cys797（半胱氨酸797）残基发生迈克尔加成反应，形成永久性的共价键。这意味着一旦结合，激酶即被永久灭活，直到细胞合成新的蛋白。
• 泛 HER 家族抑制 (Pan-HER)：
  不同于吉非替尼主要抑制 EGFR，阿法替尼能同时抑制 HER2 和 ErbB4。由于癌细胞常通过 HER2 与 EGFR 形成异源二聚体来增强信号或产生耐药，阿法替尼的“全家族封锁”能更彻底地切断下游信号。

   阿法替尼阻断 ErbB 家族二聚化

临床应用：LUX-Lung 系列研究

罕见突变的克星

阿法替尼在 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究中证明了优于化疗的疗效。更重要的是，后续分析确立了其在非典型突变中的独特地位。

突变类型	阿法替尼表现	临床建议
常见突变 (19del / L858R)	PFS 显著优于吉非替尼 (LUX-Lung 7: 11.0 vs 10.9月, HR=0.73)	强效一线选择，尤其对于 19del 患者可能有 OS 获益。
罕见突变 (G719X / L861Q / S768I)	ORR 高达 71.1% PFS > 10个月	首选推荐。一代 TKI 对此效果较差，三代数据尚在积累。
De novo T790M	活性有限	不推荐，应直接使用 奥希替尼。

副作用管理：著名的“腹泻王”

由于阿法替尼对野生型 EGFR（广泛分布于皮肤和胃肠道）的强抑制，其不良反应通常比一代和三代药物更剧烈，需要积极管理。

• 腹泻 (Diarrhea)：
  发生率 >90%，且 3 级腹泻常见。
  策略： 一旦出现不成形大便立即使用洛哌丁胺。若持续无法耐受，应及时将剂量从 40mg 下调至 30mg（疗效通常不受影响）。
• 甲沟炎 (Paronychia)：
  指甲周围红肿疼痛，甚至化脓。需保持干燥，严重时抗感染治疗。
• 口腔炎 (Stomatitis)：
  口腔溃疡发生率较高，建议避免辛辣食物，使用不含酒精的漱口水。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. (2013). Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27):3327-3334.
[LUX-Lung 3 研究]：阿法替尼的注册临床试验。首次证实了二代 TKI 在全球人群中优于标准化疗，确立了一线地位。

[2] Park K, Tan EH, O'Byrne K, et al. (2016). Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7). The Lancet Oncology. 2016;17(5):577-589.
[头对头比较]：直接对比了二代（阿法替尼）与一代（吉非替尼）。结果显示阿法替尼显著延长了 PFS 和至治疗失败时间 (TTF)，尤其是在 19del 亚组中。

[3] Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. (2015). Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations. The Lancet Oncology. 2015;16(7):830-838.
[罕见突变数据]：事后汇总分析显示，阿法替尼对 G719X、L861Q 和 S768I 等主要罕见突变具有强劲的活性，成为该领域的金标准参考文献。

           阿法替尼 · 知识图谱

药物代系	第二代TKI • 泛 HER 家族 • 不可逆结合
最佳场景	EGFR罕见突变 (G719X, L861Q, S768I) • 肺鳞癌 (二线)
竞品药物	达可替尼 (二代, 类似机制) • 奥希替尼 (三代)
主要毒性	腹泻 (需备易蒙停) • 皮肤毒性 • 甲沟炎