“AGC激酶家族”的版本间的差异

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'''SGK1 激酶'''（Serum/glucocorticoid-regulated kinase 1），是 [[AGC激酶家族]] 的重要成员。它在结构上与 [[AKT激酶]] 高度同源，同样依赖 [[PDK1激酶]] 进行激活。在 2025 年的肿瘤药理学研究中，SGK1 被公认为 [[PI3K信号通路|PI3K]]/[[AKT抑制剂]] 耐药的核心代偿因子。当 AKT 活性被阻断时，肿瘤细胞常通过上调 SGK1 来维持 [[mTORC1]] 的活性，从而实现信号转导的“旁路逃逸”。此外，SGK1 在调节离子通道（如 ENaC）及应对[[细胞应激]]中也发挥关键作用。
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'''AGC 激酶家族'''（AGC kinase family），全称为“PKA, PKG, PKC 激酶家族”，是真核生物中最为核心的[[蛋白激酶]]类群之一。作为[[真核蛋白激酶]]（ePK）超家族的重要分支，AGC 家族包含约 60 种成员，涵盖了 [[AKT激酶]]、[[PDK1激酶]]、[[S6K核糖体激酶|S6K]]、[[SGK1激酶|SGK]] 以及 [[PKC蛋白激酶C|PKC]] 等关键节点。在 2025 年的生物医学研究中，该家族被视为调控细胞生长、代谢重编程及生存信号的“总调度室”。由于其成员在[[肿瘤]]发生、[[糖尿病]]及[[免疫逃逸]]中的中心地位，针对 AGC 激酶的[[变构抑制剂]]开发已成为当前精准药物设计的核心前沿。
  
 
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | SGK1 激酶 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">SGK1 (Bypass Kinase)</span>
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | AGC 激酶家族 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">AGC Protein Kinases</span>
 
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         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">SGK1</span>
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         <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">AGC</span>
 
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">信号通路的“救生艇”激酶</div>
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     <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">信号转导的核心枢纽</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 基因符号
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 家族构成
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | SGK1
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | 60 种核心激酶
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 激活者
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 关键成员
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PDK1激酶]] & [[mTORC2]]
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[AKT激酶|AKT]], [[PDK1激酶|PDK1]], [[S6K]], [[SGK1激酶|SGK]]
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 主要底物
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 催化特征
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[NDRG1]], [[GSK3]], FoxO
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 丝氨酸/苏氨酸激酶
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诱导因素
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 保守结构
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[糖皮质激素]], 高渗应激
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PIF结合袋]] & HM 基序
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 临床价值
 
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 临床价值
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 克服 [[耐药机制|AKT 抑制剂耐药]]
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 攻克 [[信号通路代偿|通路代偿性耐药]]
 
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== 分子机制：AKT 的同源竞争与代偿 ==
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== 分子机制：保守的结构与阶梯式激活 ==
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SGK1 与 AKT 在激酶结构域上具有约 50% 的同源性，但其独特的调节模式决定了其在[[信号转导]]中的特殊地位：
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AGC 激酶家族成员在催化结构域上展现出极高的同源性，其最显著的特征在于其 C 端扩展段中的**疏水基序**（Hydrophobic Motif, HM）。
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* **激活机制**：与 AKT 不同，SGK1 缺失 [[PH结构域]]，其激活并不直接依赖于 [[磷脂酰肌醇三磷酸|PIP3]] 对膜的招募，而是通过 [[PIF结合袋]] 与 [[PDK1激酶]] 直接相互作用，并由 [[mTORC2]] 在其疏水基序上进行关键磷酸化。
 
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* **底物重叠**：SGK1 能够磷酸化许多与 AKT 相同的下游靶点（如 GSK3β 和 FoxO 家族），这使得它能够在 AKT 信号受阻时无缝接管细胞存活信号。
 
  
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== 2025 年临床转化：靶向代偿路径 ==
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SGK1 已成为 2025 年精准医疗中联合用药研究的热点：
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* **双重磷酸位点机制**：大多数 AGC 激酶的完全激活遵循阶梯式逻辑。首先由“主控激酶” **[[PDK1激酶]]** 磷酸化其[[激活环]]（T-loop）位点，随后由 **[[mTORC2]]** 或通过自身磷酸化完成 C 端疏水基序（HM）的磷酸化。
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* **变构对接（PIF 袋）**：该家族拥有一种独特的底物识别机制。PDK1 通过其激酶结构域上的 **[[PIF结合袋]]** 识别并锚定底物（如 S6K）上的疏水基序，这种独特的蛋白质-蛋白质相互作用为设计高选择性的 [[变构调节|变构药物]] 提供了物理基础。
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== 2025 年临床转化：应对复杂的信号逃逸 ==
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在 2025 年的精准肿瘤学视野下，AGC 激酶家族不再被视为单一的垂直路径，而是一个具有高度[[信号通路代偿|代偿性]]的网络系统：
  
 
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | SGK1 驱动的耐药与应对策略 (2025 视角)
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | 核心 AGC 成员的临床意义 (2025 视角)
 
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 临床挑战
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 核心成员
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 30%;" | 机制解析
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 35%;" | 关键作用
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 应对方案
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 药物开发重点
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #2563eb; background-color: #fcfdfe;" | **AKT (PKB)**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 核心存活因子，介导 [[糖代谢]] 重编程。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 第四代变构 **[[AKT抑制剂]]**，解决 ATP 竞争位点突变。
 
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #d97706; background-color: #fcfdfe;" | **AKT 抑制剂不敏感**
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **p70S6K**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 肿瘤细胞通过 SGK1 代偿性激活，维持氨基酸转运和 [[mTOR]] 活性。
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 驱动核糖体生物合成，调控蛋白翻译。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | **AKT/SGK1 双重抑制剂** 或联合 PDK1 变构抑制剂。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 针对 [[mTOR抑制剂]] 耐药后的后路阻断策略。
 
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **乳腺癌耐药逃逸**
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **SGK1**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 在 [[PIK3CA基因]] 突变的肿瘤中，SGK1 是常见的二级抗性驱动力。
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 介导对 AKT 抑制剂的“旁路逃逸”。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 监测 [[NDRG1]] 磷酸化水平作为 SGK1 活性的[[生物标志物]]。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | **[[合成致死]]** 方案：PI3K 抑制剂 + SGK1 抑制剂联用。
 
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* [1] **Firestone GL**, et al. **Serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) control of cell survival and proliferation.** ''Journal of Endocrinology''. 2003.
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* [1] **Pearce LR**, Komander D, Alessi DR. **The nuts and bolts of AGC kinases.** ''Nature Reviews Molecular Cell Biology''. 2010;11(1):9-22. DOI: 10.1038/nrm2822
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**【评析】**：经典研究，阐明了 SGK1 在细胞增殖调控中的基本生物学功能。
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**【评析】**：该领域的奠基性综述，系统梳理了 AGC 家族的演化、结构特征及激活规律。
  
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* [2] **Sommer EM**, et al. **Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors.** ''Biochemical Journal''. 2013.
+
* [2] **Mora A**, et al. **PDK1, the master regulator of AGC kinase signal transduction.** ''Seminars in Cell & Developmental Biology''. 2004.
−
**【评析】**：里程碑式发现。首次明确了 SGK1 作为 AKT 抑制剂耐药主要因子的地位，确立了其作为联合治疗靶点的价值。
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**【评析】**：详细阐述了 PDK1 如何作为家族“总开关”通过 PIF-pocket 机制激活其底物成员。
  
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* [3] **Gagliardi PA**, et al. **PDK1-mediated activation of SGK1 contributes to metastasis.** ''Oncogene''. 2020.
+
* [3] **Arencibia JM**, et al. **AGC protein kinases: From structural mechanism of regulation to allosteric drug development.** ''Seminars in Cancer Biology''. 2018.
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**【评析】**：进一步揭示了 SGK1 在肿瘤转移和上皮-间充质转化（EMT）中的深层机制，与 2025 年的耐药研究高度契合。
+
**【评析】**：探讨了 AGC 激酶的变构位点在现代抗肿瘤药物开发中的核心价值，为理解 2025 年的耐药策略提供了基础。
  
 
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航</div>
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">[[蛋白激酶]]分类导航</div>
 
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要家族
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[PDK1激酶]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PTEN基因]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[AGC激酶家族]] • [[CAMK激酶家族]] • [[CMGC激酶家族]] • [[酪氨酸激酶]] (TK)
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号轴
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[SGK1激酶]] • [[S6K核糖体激酶]] • [[PKC蛋白激酶C]] • [[FoxO]]
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K/AKT/mTOR信号通路]] • [[cAMP信号通路]] • [[MAPK信号通路]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床关联
 
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| style="padding: 10px;" | [[耐药机制]] • [[变构抑制剂]] • [[肿瘤代谢重编程]] • [[合成致死]]
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| style="padding: 10px;" | [[耐药机制]] • [[变构调节]] • [[信号通路代偿]] • [[精准医学]]
 
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[[Category:肿瘤学]] [[Category:信号转导]] [[Category:酶学]]
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[[Category:生物化学]] [[Category:细胞生物学]] [[Category:酶学]] [[Category:信号转导]]

2025年12月26日 (五) 10:46的最新版本

AGC 激酶家族（AGC kinase family），全称为“PKA, PKG, PKC 激酶家族”，是真核生物中最为核心的蛋白激酶类群之一。作为真核蛋白激酶（ePK）超家族的重要分支，AGC 家族包含约 60 种成员，涵盖了 AKT激酶、PDK1激酶、S6K、SGK 以及 PKC 等关键节点。在 2025 年的生物医学研究中，该家族被视为调控细胞生长、代谢重编程及生存信号的“总调度室”。由于其成员在肿瘤发生、糖尿病及免疫逃逸中的中心地位，针对 AGC 激酶的变构抑制剂开发已成为当前精准药物设计的核心前沿。

AGC 激酶家族
AGC Protein Kinases 
       AGC
信号转导的核心枢纽
家族构成 60 种核心激酶
关键成员 AKT, PDK1, S6K, SGK
催化特征 丝氨酸/苏氨酸激酶
保守结构 PIF结合袋 & HM 基序
2025 临床价值 攻克 通路代偿性耐药

分子机制：保守的结构与阶梯式激活[编辑 | 编辑源代码]

AGC 激酶家族成员在催化结构域上展现出极高的同源性，其最显著的特征在于其 C 端扩展段中的**疏水基序**（Hydrophobic Motif, HM）。


  • **双重磷酸位点机制**：大多数 AGC 激酶的完全激活遵循阶梯式逻辑。首先由“主控激酶” **PDK1激酶** 磷酸化其激活环（T-loop）位点，随后由 **mTORC2** 或通过自身磷酸化完成 C 端疏水基序（HM）的磷酸化。
  • **变构对接（PIF 袋）**：该家族拥有一种独特的底物识别机制。PDK1 通过其激酶结构域上的 **PIF结合袋** 识别并锚定底物（如 S6K）上的疏水基序，这种独特的蛋白质-蛋白质相互作用为设计高选择性的 变构药物 提供了物理基础。

2025 年临床转化：应对复杂的信号逃逸[编辑 | 编辑源代码]

在 2025 年的精准肿瘤学视野下，AGC 激酶家族不再被视为单一的垂直路径，而是一个具有高度代偿性的网络系统：

核心 AGC 成员的临床意义 (2025 视角)
核心成员 关键作用 2025 药物开发重点
**AKT (PKB)** 核心存活因子，介导 糖代谢 重编程。 第四代变构 **AKT抑制剂**，解决 ATP 竞争位点突变。
**p70S6K** 驱动核糖体生物合成，调控蛋白翻译。 针对 mTOR抑制剂 耐药后的后路阻断策略。
**SGK1** 介导对 AKT 抑制剂的“旁路逃逸”。 **合成致死** 方案：PI3K 抑制剂 + SGK1 抑制剂联用。

参考文献 (经严格学术校对)[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] **Pearce LR**, Komander D, Alessi DR. **The nuts and bolts of AGC kinases.** Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2010;11(1):9-22. DOI: 10.1038/nrm2822
    • 【评析】**：该领域的奠基性综述，系统梳理了 AGC 家族的演化、结构特征及激活规律。
  • [2] **Mora A**, et al. **PDK1, the master regulator of AGC kinase signal transduction.** Seminars in Cell & Developmental Biology. 2004.
    • 【评析】**：详细阐述了 PDK1 如何作为家族“总开关”通过 PIF-pocket 机制激活其底物成员。
  • [3] **Arencibia JM**, et al. **AGC protein kinases: From structural mechanism of regulation to allosteric drug development.** Seminars in Cancer Biology. 2018.
    • 【评析】**：探讨了 AGC 激酶的变构位点在现代抗肿瘤药物开发中的核心价值，为理解 2025 年的耐药策略提供了基础。
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