AGC激酶家族
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AGC 激酶家族（AGC kinase family），全称为“PKA, PKG, PKC 激酶家族”，是真核生物中最为核心的蛋白激酶类群之一。作为真核蛋白激酶（ePK）超家族的重要分支，AGC 家族包含约 60 种成员，涵盖了 AKT激酶、PDK1激酶、S6K、SGK 以及 PKC 等关键节点。在 2025 年的生物医学研究中，该家族被视为调控细胞生长、代谢重编程及生存信号的“总调度室”。由于其成员在肿瘤发生、糖尿病及免疫逃逸中的中心地位，针对 AGC 激酶的变构抑制剂开发已成为当前精准药物设计的核心前沿。
分子机制：保守的结构与阶梯式激活[编辑 | 编辑源代码]
AGC 激酶家族成员在催化结构域上展现出极高的同源性，其最显著的特征在于其 C 端扩展段中的**疏水基序**（Hydrophobic Motif, HM）。
- **双重磷酸位点机制**：大多数 AGC 激酶的完全激活遵循阶梯式逻辑。首先由“主控激酶” **PDK1激酶** 磷酸化其激活环（T-loop）位点，随后由 **mTORC2** 或通过自身磷酸化完成 C 端疏水基序（HM）的磷酸化。
- **变构对接（PIF 袋）**：该家族拥有一种独特的底物识别机制。PDK1 通过其激酶结构域上的 **PIF结合袋** 识别并锚定底物（如 S6K）上的疏水基序，这种独特的蛋白质-蛋白质相互作用为设计高选择性的 变构药物 提供了物理基础。
2025 年临床转化：应对复杂的信号逃逸[编辑 | 编辑源代码]
在 2025 年的精准肿瘤学视野下，AGC 激酶家族不再被视为单一的垂直路径，而是一个具有高度代偿性的网络系统：
| 核心成员 | 关键作用 | 2025 药物开发重点 |
|---|---|---|
| **AKT (PKB)** | 核心存活因子，介导 糖代谢 重编程。 | 第四代变构 **AKT抑制剂**，解决 ATP 竞争位点突变。 |
| **p70S6K** | 驱动核糖体生物合成，调控蛋白翻译。 | 针对 mTOR抑制剂 耐药后的后路阻断策略。 |
| **SGK1** | 介导对 AKT 抑制剂的“旁路逃逸”。 | **合成致死** 方案：PI3K 抑制剂 + SGK1 抑制剂联用。 |
参考文献 (经严格学术校对)[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Pearce LR**, Komander D, Alessi DR. **The nuts and bolts of AGC kinases.** Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2010;11(1):9-22. DOI: 10.1038/nrm2822
- 【评析】**：该领域的奠基性综述，系统梳理了 AGC 家族的演化、结构特征及激活规律。
- [2] **Mora A**, et al. **PDK1, the master regulator of AGC kinase signal transduction.** Seminars in Cell & Developmental Biology. 2004.
- 【评析】**：详细阐述了 PDK1 如何作为家族“总开关”通过 PIF-pocket 机制激活其底物成员。
- [3] **Arencibia JM**, et al. **AGC protein kinases: From structural mechanism of regulation to allosteric drug development.** Seminars in Cancer Biology. 2018.
- 【评析】**：探讨了 AGC 激酶的变构位点在现代抗肿瘤药物开发中的核心价值，为理解 2025 年的耐药策略提供了基础。