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| | + | {{NoteTA |
| | + | |G1=LifeSciences |
| | + | |G2=Medicine |
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| | {{Infobox drug | | {{Infobox drug |
| − | | drug_name = KRAS 抑制剂 | + | | drug_name = KRAS抑制剂 |
| − | | type = [[靶向治疗药物]] | + | | type = [[靶向治疗]]药物 |
| − | | target = [[KRAS]] (G12C, G12D, 泛RAS) | + | | target = KRAS G12C / G12D |
| | + | | mechanism = 锁定GDP结合状态（死锁） |
| | | first_approval = 2021年 (Sotorasib) | | | first_approval = 2021年 (Sotorasib) |
| − | | legal_status = 已上市 / 临床各阶段
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| − | | class_list = {{Unbulleted list|第一代: G12C共价抑制剂 (OFF态)|第二代: 泛RAS/G12D抑制剂 (ON态)}}
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| | }} | | }} |
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| − | '''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS Inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。 | + | '''KRAS抑制剂'''（{{lang-en|KRAS Inhibitors}}）是一类专门针对'''[[KRAS]]'''蛋白突变体（特别是G12C突变）的小分子靶向药物。 |
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| − | 长期以来，由于 KRAS 蛋白表面平滑、缺乏深邃的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的亲和力极高（皮摩尔级），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的珠穆朗玛峰。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)，才彻底打破了这一僵局<ref>Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503:548-551.</ref>。
| + | 长期以来，KRAS因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点。直到2013年发现其变构口袋（Switch-II pocket），第一代共价抑制剂才得以问世，打破了这一僵局<ref name="Nature2019">{{cite journal |author=Canon J, et al. |title=The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity |journal=Nature |year=2019 |volume=575 |pages=217-223}}</ref>。 |
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| − | 目前，该领域已进入“全球领跑，中国并跑”的爆发期，多款国产原研药物已提交上市申请或处于关键临床阶段。
| + | == 适应症 == |
| | + | 目前获批的抑制剂主要针对携带 **KRAS G12C** 突变的晚期实体瘤： |
| | + | * '''[[非小细胞肺癌]]'''（NSCLC）：根据CSCO指南，是主要的治疗适应症<ref name="CSCO2024">{{cite book |author=中国临床肿瘤学会指南工作委员会 |title=中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024 |publisher=人民卫生出版社 |year=2024 |isbn=978-7-117-36000-1}}</ref>。 |
| | + | * '''[[结直肠癌]]'''（CRC）：通常作为后线治疗方案。 |
| | + | * '''[[胰腺癌]]'''：部分药物处于临床试验阶段。 |
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| − | == 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 == | + | == 代表药物 == |
| − | '''机制特点'''：利用 G12C 突变产生的第12位半胱氨酸 (Cys12)，药物与其形成共价键，将 KRAS 锁定在非活性的 **GDP 结合态 (OFF态)**。 | + | === 已上市药物 === |
| | + | * '''[[索托拉西布]]'''（Sotorasib / AMG 510）： |
| | + | ** 全球首个获批的KRAS G12C抑制剂。它能与突变的半胱氨酸残基形成不可逆共价键，将KRAS锁定在失活状态<ref name="Nature2019" />。 * '''[[阿达格拉西布]]'''（Adagrasib / MRTX849）： |
| | + | ** 具有较强的穿透血脑屏障能力，对脑转移患者有效。 |
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| − | === 全球代表药物 === | + | == 治疗挑战 == |
| − | * '''[[Sotorasib]] (AMG 510)'''：
| + | 尽管取得了突破，但耐药性仍是主要挑战。主要机制包括： |
| − | ** '''厂商'''：[[安进]] (Amgen)。
| + | # '''旁路激活'''：如MET扩增或EGFR信号的重新激活<ref name="CSCO2024" />。 # '''新发突变'''：如出现Y96D等阻碍药物结合的二次突变。 |
| − | ** '''地位'''：全球首个获批药物 (2021年 FDA 加速批准)。主要用于非小细胞肺癌 (NSCLC)。
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| − | * '''[[Adagrasib]] (MRTX849)'''：
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| − | ** '''厂商'''：Mirati (被 BMS 收购)。
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| − | ** '''特点'''：具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性，对脑转移患者有效。
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| − | === 中国原研进展 ===
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| − | * '''[[Glecirasib]] (JAB-21822)'''：
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| − | ** '''厂商'''：[[加科思药业]] (Jacobio)。
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| − | ** '''亮点'''：具有独特的变构抑制机制。在胰腺癌中的关键临床数据显示，其客观缓解率 (ORR) 优于同类竞品，且胃肠道毒性更低。已获 CDE 突破性疗法认定。
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| − | * '''[[Fulzerasib]] (IBI351)'''：
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| − | ** '''厂商'''：[[信达生物]] (Innovent) / 劲方医药。
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| − | ** '''进展'''：新药上市申请 (NDA) 已获中国 NMPA 受理并纳入优先审评，有望成为**中国首个获批**的国产 KRAS 抑制剂<ref>Zhao Y, et al. IBI351 (Fulzerasib) in NSCLC with KRAS G12C mutation. AACR Annual Meeting 2023.</ref>。
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| − | * '''Garsorasib (D-1553)'''：
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| − | ** '''厂商'''：益方生物 (InventisBio)。
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| − | ** '''进展'''：正在进行国际多中心临床试验。
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| − | == 第二代：泛 RAS 及 G12D 抑制剂 == | |
| − | '''机制特点'''：为了克服 G12C 耐药及覆盖更广泛的突变（如胰腺癌中高发的 G12D），新一代药物靶向活性的 **GTP 结合态 (ON态)**，通常采用非共价结合或“三复合物”机制。
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| − | === 全球代表药物 ===
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| − | * '''[[Daraxonrasib]] (RMC-6236)'''：
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| − | ** '''厂商'''：Revolution Medicines。
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| − | ** '''机制'''：泛 RAS(ON) 抑制剂。通过与 Cyclophilin A 形成三元复合物，阻断 RAS 与效应子的结合。是目前全球临床进度最快的广谱 RAS 抑制剂，尤其在胰腺癌中表现突出<ref>Wang Z, et al. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024; 628.</ref>。
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| − | === 中国原研进展 ===
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| − | * '''HRS-4642'''：
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| − | ** '''厂商'''：[[恒瑞医药]] (Hengrui Medicine)。
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| − | ** '''地位'''：**国内首个**获批临床的 KRAS G12D 特异性抑制剂。
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| − | ** '''意义'''：G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的 KRAS 突变类型。HRS-4642 的研发填补了 G12C 以外的巨大临床空白，初步数据显示了良好的安全性<ref>Fan Y, et al. Safety and efficacy of HRS-4642 in advanced solid tumors with KRAS G12D mutation. ESMO 2024.</ref>。
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| − | == 药物特性对比 ==
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| − | {| class="wikitable" style="width: 100%; text-align: left;"
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| − | ! 特性 !! 第一代 (Sotorasib, Fulzerasib) !! 第二代 (RMC-6236, HRS-4642)
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| − | | '''靶向状态''' || GDP-bound (非活性态) || GTP-bound (活性态)
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| − | | '''结合方式''' || 共价结合 (需Cys12残基) || 非共价 / 三复合物
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| − | | '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C (约占14%) || G12D, G12V, 泛RAS (约占70%+)
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| − | | '''主要适应症'''|| 非小细胞肺癌 (NSCLC) || 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 (CRC)
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| − | == 临床挑战与耐药 ==
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| − | # '''获得性突变'''：长期使用 G12C 抑制剂可能导致 Y96D 等位点突变，阻止药物结合。 | |
| − | # '''旁路激活'''：在结直肠癌中，单纯抑制 KRAS 会反馈性激活 EGFR 通路，因此常需联用 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）。
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| − | # '''毒性管理'''：部分泛 RAS 抑制剂可能通过抑制野生型 RAS 带来更高的皮疹或胃肠道反应风险。
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| − | == 参见 ==
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| − | * [[KRAS]]
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| − | * [[Sotorasib]]
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| − | * [[加科思药业]]
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| − | * [[恒瑞医药]]
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| − | * [[信达生物]]
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| | == 参考文献 == | | == 参考文献 == |
| | {{Reflist}} | | {{Reflist}} |
| − | * [1] Ostrem JM, et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". ''Nature'', 503, 548-551.
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| − | * [2] Hong DS, et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". ''New England Journal of Medicine'', 383, 1207-1217.
| + | [[Category:抗肿瘤药]] |
| − | * [3] Wang Z, et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". ''Nature'', 628.
| + | [[Category:靶向治疗]] |
| − | * [4] 张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂". ''中国癌症杂志'', 34(5).
| + | [[Category:酶抑制剂]] |