“KRAS inhibitor”的版本间的差异
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2025年12月22日 (一) 14:12的版本
| KRAS 抑制剂 | |
|---|---|
| KRAS G12C 蛋白结构示意图 | |
| 药物类别 | 靶向治疗药物 |
| 主要靶点 | KRAS (G12C, G12D, G12V 等) |
| 首个获批年份 | 2021年 (Sotorasib) |
| 代表药物 | Sotorasib Adagrasib Daraxonrasib (在研) Glecirasib (在研) |
| 相关疾病 | 非小细胞肺癌 (NSCLC) 胰腺导管腺癌 (PDAC) 结直肠癌 (CRC) |
KRAS 抑制剂 (English: KRAS inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 RAS亚家族 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 GTP 的结合亲和力极高（皮摩尔级别），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局[1]。
发展历程与分代
KRAS 抑制剂的研发主要经历了从“共价锁定非活性态”到“泛靶向活性态”的演变。
第一代：KRAS G12C 共价抑制剂
这一代药物专门针对 KRAS G12C 突变（甘氨酸突变为半胱氨酸）。
- 机制：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 GDP 结合态 (非活性态/OFF)，阻止其再生为 GTP 态。
- 代表药物：
- Sotorasib (AMG 510)：Amgen 开发，2021 年获 FDA 批准，是全球首个上市的 KRAS 抑制剂[2]。
- Adagrasib (MRTX849)：Mirati (BMS) 开发，具有较好的 血脑屏障 穿透性。
- Glecirasib (JAB-21822)：加科思开发，中国本土进展较快的 G12C 抑制剂。
第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂
为了克服 G12C 抑制剂的耐药性以及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 GTP 结合态 (活性态/ON) 的抑制剂。
- 机制：通常采用“三复合物” (Tri-complex) 策略，即药物先与胞内伴侣蛋白（如 Cyclophilin A）结合，再特异性识别并阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
- 代表药物：
- Daraxonrasib (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12D/V/R 等多种突变[3]。
药物特性对比
| 特性 | 第一代 (如 Sotorasib) | 第二代 (如 Daraxonrasib) |
|---|---|---|
| 靶点构象 | GDP-bound (OFF态) | GTP-bound (ON态) |
| 结合方式 | 共价结合 (Cys12) | 非共价 / 三复合物 |
| 突变覆盖 | 仅 KRAS G12C | 广谱 (G12D, G12V, G13X 等) |
| 适应症潜力 | NSCLC, CRC | PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC |
耐药机制
尽管 KRAS 抑制剂取得了临床突破，但耐药性仍是主要挑战：
- 获得性突变：如 Y96D 突变，会改变 Switch-II 口袋的结构，阻止药物结合。
- 上游信号激活：EGFR 或 HER2 的激活会加速 GDP 向 GTP 的转换，使靶向 GDP 态的第一代抑制剂失效（“淹没”药物作用）。
- 旁路激活：肿瘤细胞通过 MET 扩增或其他旁路维持生长信号。
参见
参考文献
- ↑ Ostrem, J.. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013, 503: 548-551 (en).
- ↑ Skoulidis, F.. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine. 2021, 384: 2371-2381 (en).
- ↑ Wang, Z.. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024, 628 (en).
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