“HRS-4642”的版本间的差异

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== 简介 (Introduction) ==
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HRS-4642 是由中国恒瑞医药（Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.）自主研发的一款强效、高选择性的 KRAS G12D 抑制剂。它是国内首个、全球范围内较早进入临床试验阶段的针对 KRAS G12D 突变的靶向药物。
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | HRS-4642
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Hengrui_logo_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（恒瑞医药研发）</small>
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! style="text-align:left;" | 药物类型
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| KRAS G12D 抑制剂
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| [[恒瑞医药]] (Jiangsu Hengrui)
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| 非共价结合 (Non-covalent)<br>高选择性阻断 KRAS-GTP
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| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)
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| '''临床 III 期''' (2025年10月启动)
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| CTR20254212 / NCT07240766
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== 研发背景与意义 (Background) ==
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'''HRS-4642''' 是由中国[[恒瑞医药]]自主研发的一款强效、高选择性 '''KRAS G12D''' 抑制剂。
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靶点：KRAS 是实体瘤中最常见的突变[[基因]]之一。其中，KRAS G12D 突变是 KRAS 突变中最常见的亚型，广泛存在于[[胰腺癌]]、[[结直肠癌]]和[[非小细胞肺癌]]中。
 
  
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突破：长期以来，KRAS G12D 被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 的出现填补了该领域的临床空白，旨在解决传统疗法对该[[突变]]类型疗效有限的问题。
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它是国内首个、全球前列进入临床阶段的 G12D 靶向药物。在针对“癌中之王”[[胰腺癌]]的治疗探索中，HRS-4642 联合化疗方案显示出了显著优于传统标准疗法的有效率，目前已开展确证性 III 期临床试验。
  
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== 作用机制 (Mechanism of Action) ==
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== 研发背景与地位 ==
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直接抑制：HRS-4642 能够特异性地、非共价地结合 KRAS G12D 突变蛋白，具有极高的亲和力（Kd = 0.083 nM）。
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* **弯道超车**：在 KRAS G12D 领域，美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]] 曾是开创者，但因口服生物利用度低等制剂难题导致研发进展缓慢（甚至有报道称已停止开发）。恒瑞医药通过优化分子结构，采用**静脉注射**剂型规避了吸收难题，从而在全球竞赛中实现了身位领先。
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* **里程碑**：2025年10月，HRS-4642 正式启动针对晚期胰腺癌的 III 期临床研究，标志着中国原研药在该靶点攻坚战中走在了世界最前列<ref name="Sina2025" />。
  
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阻断通路：通过结合突变蛋白，抑制下游 [[MEK]] 和 [[ERK]] 蛋白的磷酸化，从而阻断[[癌细胞]]的[[增殖]]信号通路。
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== 作用机制 ==
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HRS-4642 是一种**非共价** (Non-covalent) 抑制剂。
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* 由于 G12D 突变（甘氨酸变为天冬氨酸）缺乏适合共价结合的基团，HRS-4642 被设计为能与 KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋进行高亲和力结合（解离常数 Kd 仅为 0.083 nM）。
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* 它能将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MEK/ERK 信号通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="ActaPharm" />。
  
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微环境重塑：研究表明，HRS-4642 能够重塑[[肿瘤免疫]]微环境，使其从“冷肿瘤”向有利于[[免疫]]攻击的“热肿瘤”转变（即趋向于免疫许可型）。
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== 临床数据 (ESMO 2025) ==
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上，恒瑞医药口头报告了 HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）一线治疗晚期胰腺癌的 Ib/II 期惊艳数据<ref name="ESMO2025_Oral" />：
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* **客观缓解率 (ORR)**：达到 **63.3%**（传统化疗历史数据仅约 20%-30%）。
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* **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
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* **无进展生存 (PFS)**：6个月 PFS 率为 89.3%。
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* **安全性**：最常见的不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生导致治疗终止的严重不良事件，安全性可控。
  
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联合增效：临床前研究发现，HRS-4642 与[[蛋白酶]]体抑制剂（如[[卡非佐米]]）联用具有协同抗肿瘤作用。
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== 正在进行的临床试验 ==
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* **III 期确证性研究** (CTR20254212)：
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** **入组对象**：携带 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌患者（一线治疗）。
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** **对照组**：安慰剂 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
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** **实验组**：HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
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** **目标规模**：计划入组约 588 人。
  
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== 临床研究进展 (Clinical Trials) ==
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== 参见 ==
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HRS-4642 目前正处于多项 I/II 期临床试验阶段，主要代号包括 NCT05533463 等。
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* [[恒瑞医药]]
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* [[KRAS]]
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* [[胰腺癌]]
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* [[MRTX1133]] (竞争对手，已掉队)
  
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首秀数据 (ESMO 2023)：
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== 参考文献 ==
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<references>
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<ref name="Sina2025">新浪财经. 恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床，适应症为晚期或转移性胰腺癌. ''新浪网''. 2025-10-24.</ref>
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<ref name="ESMO2025_Oral">Wang L, et al. HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study. ''Annals of Oncology'' (ESMO 2025 Abstract 2215O). 2025.</ref>
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<ref name="ActaPharm">刘晓宇, 等. 靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展. ''药学学报''. 2023;58(6):1460.</ref>
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<ref name="MedTrib">中国医学论坛报. 2025 ESMO年会中国E声 | 突破60%客观缓解率！KRAS G12D突变晚期胰腺癌迎来新希望. 2025-10-14.</ref>
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</references>
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在 2023 年[[欧洲肿瘤内科学会]] (ESMO) 大会上，同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授口头汇报了 I 期临床研究数据。
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[[Category:酶抑制剂]]
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[[Category:恒瑞医药]]
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受试群体：既往标准治疗失败的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者（包括[[肺腺癌]]、[[结直肠癌]]等）。
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[[Category:中国创新药]]
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安全性：药物耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。
 
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初步疗效：在接受治疗的患者中观察到了部分缓解 (PR) 和病情稳定 (SD)，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
 
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正在进行的探索：
 
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除了单药治疗，目前已有研究探索 HRS-4642 联合化疗（如 AG 方案：[[吉西他滨]]+白蛋白[[紫杉醇]]）、联合 EGFR 抑制剂（如[[尼妥珠单抗]]）、联合免疫检查点抑制剂（如 Adebrelimab）在胰腺癌等难治性肿瘤中的应用。
 
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== 适应症 (Indications) ==
 
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主要针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤，重点包括：
 
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[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)
 
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[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
 
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[[结直肠癌]] (CRC)
 
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[[卵巢癌]]等其他实体瘤
 
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== 参考文献 (References) ==
 
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ESMO 2023 会议报告:
 
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Zhou, C., et al. "Phase I study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation." Annals of Oncology, 2023. (ESMO 2023 Proffered Paper Presentation).
 
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注：这是全球范围内首个公布的 KRAS G12D 抑制剂临床数据。
 
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学术期刊论文:
 
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Wang, J., ..., Ren, S., et al. "Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer." Cancer Cell, 2024 Jun. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.06.004.
 
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注：该文章详细阐述了 HRS-4642 的临床前机制及其重塑肿瘤微环境的能力。
 
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临床试验注册信息:
 
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NCT05533463: Phase I Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS G12D Mutation. (Source: ClinicalTrials.gov)
 
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NCT07232875: A Phase III Clinical Trial of HRS-4642 in Combination With Chemotherapy vs Placebo in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Carcinoma Harboring KRAS G12D Gene Mutation.
 
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企业官方公告:
 
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恒瑞医药. "2023 ESMO优选口头报
 

2025年12月22日 (一) 12:12的版本

HRS-4642
220px
（恒瑞医药研发）
药物类型 KRAS G12D 抑制剂
研发公司 恒瑞医药 (Jiangsu Hengrui)
作用机制 非共价结合 (Non-covalent)
高选择性阻断 KRAS-GTP
给药途径 静脉注射 (IV)
核心适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC)
非小细胞肺癌 (NSCLC)
结直肠癌 (CRC)
研发状态 临床 III 期 (2025年10月启动)
注册号 CTR20254212 / NCT07240766

HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款强效、高选择性 KRAS G12D 抑制剂。

它是国内首个、全球前列进入临床阶段的 G12D 靶向药物。在针对“癌中之王”胰腺癌的治疗探索中，HRS-4642 联合化疗方案显示出了显著优于传统标准疗法的有效率，目前已开展确证性 III 期临床试验。

研发背景与地位

  • **弯道超车**：在 KRAS G12D 领域，美国 Mirati 公司的 MRTX1133 曾是开创者，但因口服生物利用度低等制剂难题导致研发进展缓慢（甚至有报道称已停止开发）。恒瑞医药通过优化分子结构，采用**静脉注射**剂型规避了吸收难题，从而在全球竞赛中实现了身位领先。
  • **里程碑**：2025年10月，HRS-4642 正式启动针对晚期胰腺癌的 III 期临床研究，标志着中国原研药在该靶点攻坚战中走在了世界最前列[1]。

作用机制

HRS-4642 是一种**非共价** (Non-covalent) 抑制剂。

  • 由于 G12D 突变（甘氨酸变为天冬氨酸）缺乏适合共价结合的基团，HRS-4642 被设计为能与 KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋进行高亲和力结合（解离常数 Kd 仅为 0.083 nM）。
  • 它能将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MEK/ERK 信号通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖[2]。

临床数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上，恒瑞医药口头报告了 HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗晚期胰腺癌的 Ib/II 期惊艳数据[3]：

  • **客观缓解率 (ORR)**：达到 **63.3%**（传统化疗历史数据仅约 20%-30%）。
  • **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
  • **无进展生存 (PFS)**：6个月 PFS 率为 89.3%。
  • **安全性**：最常见的不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生导致治疗终止的严重不良事件，安全性可控。

正在进行的临床试验

  • **III 期确证性研究** (CTR20254212)：
    • **入组对象**：携带 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌患者（一线治疗）。
    • **对照组**：安慰剂 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
    • **实验组**：HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
    • **目标规模**：计划入组约 588 人。

参见

参考文献

  1. ↑ 新浪财经. 恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床，适应症为晚期或转移性胰腺癌. 新浪网. 2025-10-24.
  2. ↑ 刘晓宇, 等. 靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展. 药学学报. 2023;58(6):1460.
  3. ↑ Wang L, et al. HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study. Annals of Oncology (ESMO 2025 Abstract 2215O). 2025.

引用错误：在<references>中以“MedTrib”名字定义的<ref>标签没有在先前的文字中使用。

取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=HRS-4642&oldid=310272”