“BH3结构域”的版本间的差异
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| − | <strong>BH3 结构域</strong>（Bcl-2 Homology Domain 3）是一个由 9-16 个氨基酸组成的短肽基序，形成典型的<strong>两亲性 | + | <strong>BH3 结构域</strong>（Bcl-2 Homology Domain 3）是一个由 9-16 个氨基酸组成的短肽基序，形成典型的<strong>两亲性 α-螺旋</strong>结构。它是 <strong>[[Bcl-2]]</strong> 家族蛋白之间进行二聚化和相互作用的核心“接口”。在功能上，BH3 结构域充当“死亡配体”，能够嵌入抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL）表面的疏水凹槽中，从而中和其抗凋亡功能，释放促凋亡蛋白（如 [[Bax]]/[[Bak]]），导致线粒体外膜通透性增加（MOMP）和细胞凋亡。此外，自噬蛋白 <strong>[[Beclin-1]]</strong> 也含有一个非典型的 BH3 结构域，使其能被 Bcl-2 结合并抑制，从而介导凋亡与自噬的交互调控。 |
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| − | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">两亲性 | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">两亲性 α-螺旋 (Amphipathic Helix)</td> |
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<br>抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）表面都存在一个细长的疏水凹槽，由 BH1、BH2 和 BH3 结构域共同折叠形成。这个凹槽是结合配体的核心区域。</li> | <br>抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）表面都存在一个细长的疏水凹槽，由 BH1、BH2 和 BH3 结构域共同折叠形成。这个凹槽是结合配体的核心区域。</li> | ||
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>两亲性螺旋 (The Key)：</strong> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>两亲性螺旋 (The Key)：</strong> | ||
| − | <br>BH3-only 蛋白（如 Bim, Puma）的 BH3 结构域形成一个 | + | <br>BH3-only 蛋白（如 Bim, Puma）的 BH3 结构域形成一个 α-螺旋。螺旋的一侧排列着疏水氨基酸（如亮氨酸），正好插入 Bcl-2 的疏水凹槽中；另一侧则是带电荷氨基酸，暴露在溶剂中。</li> |
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>功能转换模式：</strong> | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>功能转换模式：</strong> | ||
<br>• <strong>激活剂 (Activators)：</strong> 如 Bim, Bid。它们既能结合抗凋亡蛋白，也能直接结合并激活效应蛋白（Bax/Bak），直接触发 MOMP。 | <br>• <strong>激活剂 (Activators)：</strong> 如 Bim, Bid。它们既能结合抗凋亡蛋白，也能直接结合并激活效应蛋白（Bax/Bak），直接触发 MOMP。 | ||
2026年1月28日 (三) 18:24的最新版本
BH3 结构域（Bcl-2 Homology Domain 3）是一个由 9-16 个氨基酸组成的短肽基序，形成典型的两亲性 α-螺旋结构。它是 Bcl-2 家族蛋白之间进行二聚化和相互作用的核心“接口”。在功能上，BH3 结构域充当“死亡配体”，能够嵌入抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL）表面的疏水凹槽中，从而中和其抗凋亡功能，释放促凋亡蛋白（如 Bax/Bak），导致线粒体外膜通透性增加（MOMP）和细胞凋亡。此外，自噬蛋白 Beclin-1 也含有一个非典型的 BH3 结构域，使其能被 Bcl-2 结合并抑制，从而介导凋亡与自噬的交互调控。
分子机制：生与死的锁与钥
BH3 结构域的功能依赖于精密的“锁-钥模型”（Lock and Key Model）：
- 疏水凹槽 (The Lock)：
抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）表面都存在一个细长的疏水凹槽，由 BH1、BH2 和 BH3 结构域共同折叠形成。这个凹槽是结合配体的核心区域。 - 两亲性螺旋 (The Key)：
BH3-only 蛋白（如 Bim, Puma）的 BH3 结构域形成一个 α-螺旋。螺旋的一侧排列着疏水氨基酸（如亮氨酸），正好插入 Bcl-2 的疏水凹槽中；另一侧则是带电荷氨基酸，暴露在溶剂中。 - 功能转换模式：
• 激活剂 (Activators)： 如 Bim, Bid。它们既能结合抗凋亡蛋白，也能直接结合并激活效应蛋白（Bax/Bak），直接触发 MOMP。
• 增敏剂 (Sensitizers)： 如 Bad, Noxa。它们只能结合抗凋亡蛋白，将“被囚禁”的激活剂释放出来，间接促进凋亡。
临床转化：BH3 模拟物
从肽到药的飞跃
科学家发现 BH3 肽段本身虽然能杀癌，但无法穿透细胞膜且不稳定。通过小分子化学修饰，模拟 BH3 螺旋的空间结构，诞生了 BH3模拟物。
[Image:BH3_mimetics_mechanism_venetoclax]
| 药物名称 | 模拟对象 | 靶点选择性 |
|---|---|---|
| Venetoclax (ABT-199) | Bad 的 BH3 结构域 | 高度选择性抑制 Bcl-2。治疗 CLL/AML 的特效药。 |
| Navitoclax (ABT-263) | Bad 的 BH3 结构域 | 抑制 Bcl-2 和 Bcl-xL。副作用大（血小板减少，因 Bcl-xL 对血小板存活至关重要）。 |
| S63845 / AMG-176 | Mcl-1 特异性 BH3 | 特异性抑制 Mcl-1。目前处于临床试验阶段。 |