“PAX7”的版本间的差异

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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
             <strong>PAX7</strong> (Paired Box 7) 是配对盒 (Pax) 转录因子家族的重要成员,在胚胎发育和成体组织再生中扮演双重角色。在生理状态下,PAX7 是<strong>[[骨骼肌卫星细胞]]</strong>(肌肉干细胞)的定义性标志物,负责维持干细胞库的未分化状态(Self-renewal),并在肌肉损伤修复中起决定性作用。在病理学上,PAX7 常与 <strong>[[FOXO1]]</strong> 基因发生易位 $t(1;13)$,形成致癌融合蛋白驱动 <strong>[[腺泡状横纹肌肉瘤]]</strong>。与家族成员 [[PAX3]] 相比,PAX7 在成体肌肉中的持续表达及其特异性融合亚型(预后相对较好)是临床鉴别诊断的关键点。
+
             <strong>FOXO1</strong> (Forkhead Box O1) 是叉头框转录因子家族的关键成员,位于人类 <strong>13号染色体 (13q14.11)</strong>。在正常生理状态下,它是 PI3K/AKT 信号通路下游的主要效应因子,作为<strong>肿瘤抑制因子</strong>调控细胞周期停滞、DNA 修复及细胞凋亡。然而,在<strong>[[腺泡状横纹肌肉瘤]]</strong>中,FOXO1 是染色体易位 <strong>t(1;13)</strong> (与 [[PAX7]]) 或 <strong>t(2;13)</strong> (与 [[PAX3]]) 的“受害者”:其 C 端的强效转录激活结构域(TAD)被切断并拼接到 PAX 蛋白上,不仅丧失了原有的抑癌功能,反而赋予了融合蛋白超强的致癌活性。
 
         </p>
 
         </p>
 
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     </div>
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PAX7 档案</div>
+
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FOXO1 档案</div>
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Muscle Stem Cell Marker</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Tumor Suppressor / Fusion Partner</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                     <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;">
 
                     <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;">
                         结构域:<br>Paired Box (DNA)<br>Homeobox (DNA)
+
                         关键结构域:<br>Forkhead (DNA Binding)<br>Transactivation (TAD)
 
                     </div>
 
                     </div>
 
                 </div>
 
                 </div>
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能:维持干细胞特性</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能:代谢调节与凋亡启动</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">5077</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">2308</td></tr>
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">PAX7</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">FOXO1</td></tr>
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P23759</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q12778</td></tr>
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">染色体定位</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">1p36.13</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">染色体定位</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">13q14.11</td></tr>
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">~57 kDa</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">~70 kDa (Wild Type)</td></tr>
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">病理检测</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">核染色阳性 (IHC)</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">关键通路</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[PI3K/AKT]] / [[Insulin]]</td></tr>
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生理功能:肌肉再生的“总开关”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制:位置决定命运</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
         PAX7 是成体骨骼肌再生能力的核心调控者,其表达水平精确控制着细胞的命运决定:
+
         FOXO1 的活性受到“亚细胞定位”的严格调控,这一机制在癌症中常被破坏:
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>干性维持 (Stemness):</strong> 在静息卫星细胞中,PAX7 高表达。它直接结合并抑制 <strong>[[MyoD]]</strong> 的功能,防止细胞过早进入分化程序,确保干细胞库的储备。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常开关 (AKT 调控):</strong> 当胰岛素或生长因子激活 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路时,AKT 会磷酸化 FOXO1 的三个关键位点(Thr24, Ser256, Ser319),导致其与 <strong>[[14-3-3蛋白]]</strong> 结合并被转运出细胞核,从而在细胞质中被降解(活性关闭)。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不对称分裂:</strong> 当肌肉受损时,卫星细胞被激活。部分细胞下调 PAX7 并上调 Myogenin 进入分化融合(修复肌肉);另一部分保持 PAX7 高表达,自我更新以补充干细胞池。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内卫士:</strong> 在生长因子缺乏或应激状态下,非磷酸化的 FOXO1 进入细胞核,激活 <strong>[[BIM]]</strong> (促凋亡) 和 <strong>[[p27]]</strong> (周期停滞) 的转录,诱导细胞休眠或死亡。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经嵴发育:</strong> 在胚胎期,PAX7 对头部和面部结构的形成至关重要。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合劫持 (Fusion Hijacking):</strong> 在 t(1;13) 易位中,FOXO1 基因断裂点通常位于内含子 1。融合后的 <strong>[[PAX7-FOXO1]]</strong> 蛋白丢失了 FOXO1 N 端的 AKT 磷酸化抑制位点,却保留了强力的转录激活域,导致融合蛋白不仅具有抗凋亡能力,还持续激活致癌基因。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床病理:肿瘤诊断与分型</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观:癌症与代谢的双重靶点</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">应用领域</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">疾病背景</th>
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子状态</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">FOXO1 状态</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">腺泡状横纹肌肉瘤</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">腺泡状横纹肌肉瘤</td>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PAX7-FOXO1 融合</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">易位供体 (Part of Fusion)</td>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约占 20%。预后优于 PAX3 融合型,多见于较年轻患者。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为转录激活结构域的供体,t(1;13) 形成 PAX7-FOXO1,预后优于 t(2;13)。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">病理免疫组化 (IHC)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">弥漫大 B 淋巴瘤</td>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PAX7 核阳性</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变激活</td>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">鉴别小圆细胞肿瘤。对 Ewing 肉瘤及横纹肌肉瘤具有特异性。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 10% 病例存在 N 端突变,使其逃逸 AKT 抑制,持续定位于核内。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">再生医学</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">2型糖尿病</td>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表达水平监测</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">活性失调</td>
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估肌少症 (Sarcopenia) 或杜氏肌营养不良中干细胞耗竭程度的指标。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肝脏中 FOXO1过度活跃会促进糖异生,加重高血糖。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">科研前沿与潜在疗法</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药物研发:抑制与激活的平衡</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合基因靶向:</strong> 针对 PAX7-FOXO1 的特异性 siRNA 或小分子抑制剂正在临床前模型中测试,旨在阻断其对 <strong>[[IGF1R]]</strong> 通路的异常激活。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核输出抑制剂:</strong> 对于野生型 FOXO1 作为抑癌因子的肿瘤(如乳腺癌),使用 <strong>[[Selinexor]] (XPO1抑制剂)</strong> 可以强制 FOXO1 滞留在核内,恢复其诱导凋亡的功能。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肌肉再生增强:</strong> 在老年性肌萎缩的研究中,寻找能够维持或重新激活衰老卫星细胞中 PAX7 表达的药物(如 p38 MAPK 抑制剂),是逆转肌肉流失的热点方向。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合蛋白降解:</strong> 针对横纹肌肉瘤中的 PAX-FOXO1 融合体,开发中的 <strong>[[PROTACs]]</strong> 技术旨在特异性识别融合蛋白的独特构象进行降解,而不影响正常的 FOXO1。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>谱系追踪:</strong> 利用 PAX7-CreER 小鼠模型,科学家正在绘制肌肉微环境中干细胞与免疫细胞互作的动态图谱。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3K/AKT 抑制剂:</strong> 间接调节策略。通过阻断上游 AKT,使野生型 FOXO1 去磷酸化并入核,从而抑制细胞增殖(适用于 PTEN 缺失型肿瘤)。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第81行: 第81行:
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
         <p style="margin: 0; color: #334155;">
 
         <p style="margin: 0; color: #334155;">
             [[卫星细胞 (Satellite Cells)]] • [[PAX3]] • [[MyoD]] • [[PAX7-FOXO1]] • [[肌少症]]
+
             [[t(1;13)]] • [[t(2;13)]] • [[PI3K/AKT 通路]] • [[14-3-3 蛋白]] • [[BIM (BCL2L11)]]
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第89行: 第89行:
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
             [1] <strong>Seale P, et al. (2000).</strong> <em>Pax7 is required for the specification of myogenic satellite cells.</em> <strong>Cell</strong>. 102(6):777-786.<br>
+
             [1] <strong>Accili D, Arden KC. (2004).</strong> <em>FoxOs at the intersection of aging and cancer.</em> <strong>Nature</strong>. 428:200-205.<br>
             <span style="color: #475569;">[核心文献]:首次证明 PAX7 是骨骼肌卫星细胞形成和存活的必需因子,缺失将导致肌肉再生完全失败。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[综述]:阐述了 FOXO 家族在调控寿命、代谢及作为肿瘤抑制因子方面的核心机制。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
             [2] <strong>Sorensen PH, et al. (2002).</strong> <em>PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicators in alveolar rhabdomyosarcoma.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. 20(11):2672-2679.<br>
+
             [2] <strong>Brunet A, et al. (1999).</strong> <em>Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor.</em> <strong>Cell</strong>. 96(6):857-868.<br>
             <span style="color: #475569;">[临床基石]:确立了 PAX7 融合状态在横纹肌肉瘤中相对较好的预后意义。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[机制奠基]:首次揭示了 AKT 通过磷酸化 FOXO1 导致其核输出和功能抑制的分子路径。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
             [3] <strong>Dumont NA, et al. (2015).</strong> <em>Intrinsic and extrinsic mechanisms regulating satellite cell function.</em> <strong>Development</strong>. 142(9):1572-1581.<br>
+
             [3] <strong>Galili N, et al. (1993).</strong> <em>Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. 5:230-235.<br>
             <span style="color: #475569;">[综述]:全面总结了 PAX7 在肌肉干细胞微环境调控网络中的中心地位。</span>
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             <span style="color: #475569;">[病理发现]:鉴定出 FOXO1 (当时称 FKHR) 是横纹肌肉瘤中 PAX3 的融合伴侣。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
             PAX7 · 知识图谱
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             FOXO1 · 知识图谱
 
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">细胞类型</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">上下游</td>
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[骨骼肌卫星细胞]] • [[肌祖细胞]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">(上游) [[AKT]] • [[SGK]]  /  (下游) [[BIM]] • [[p27Kip1]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">相互作用</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">病理易位</td>
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MyoD]] • [[Myf5]] • [[Notch 信号]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PAX3-FOXO1]] (t(2;13)) • [[PAX7-FOXO1]] (t(1;13))</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">相关疾病</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">抑制剂</td>
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[腺泡状横纹肌肉瘤]] • [[肌营养不良]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[AS1842856]] • [[Selinexor]] (核输出阻断)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
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2026年1月9日 (五) 20:39的最新版本

FOXO1 (Forkhead Box O1) 是叉头框转录因子家族的关键成员,位于人类 13号染色体 (13q14.11)。在正常生理状态下,它是 PI3K/AKT 信号通路下游的主要效应因子,作为肿瘤抑制因子调控细胞周期停滞、DNA 修复及细胞凋亡。然而,在腺泡状横纹肌肉瘤中,FOXO1 是染色体易位 t(1;13) (与 PAX7) 或 t(2;13) (与 PAX3) 的“受害者”:其 C 端的强效转录激活结构域(TAD)被切断并拼接到 PAX 蛋白上,不仅丧失了原有的抑癌功能,反而赋予了融合蛋白超强的致癌活性。

FOXO1 档案
Tumor Suppressor / Fusion Partner
                       关键结构域:
Forkhead (DNA Binding)
Transactivation (TAD)
功能:代谢调节与凋亡启动
Entrez ID2308
HGNC 符号FOXO1
UniProtQ12778
染色体定位13q14.11
分子量~70 kDa (Wild Type)
关键通路PI3K/AKT / Insulin

分子机制:位置决定命运

FOXO1 的活性受到“亚细胞定位”的严格调控,这一机制在癌症中常被破坏:

  • 正常开关 (AKT 调控): 当胰岛素或生长因子激活 PI3K/AKT 通路时,AKT 会磷酸化 FOXO1 的三个关键位点(Thr24, Ser256, Ser319),导致其与 14-3-3蛋白 结合并被转运出细胞核,从而在细胞质中被降解(活性关闭)。
  • 核内卫士: 在生长因子缺乏或应激状态下,非磷酸化的 FOXO1 进入细胞核,激活 BIM (促凋亡) 和 p27 (周期停滞) 的转录,诱导细胞休眠或死亡。
  • 融合劫持 (Fusion Hijacking): 在 t(1;13) 易位中,FOXO1 基因断裂点通常位于内含子 1。融合后的 PAX7-FOXO1 蛋白丢失了 FOXO1 N 端的 AKT 磷酸化抑制位点,却保留了强力的转录激活域,导致融合蛋白不仅具有抗凋亡能力,还持续激活致癌基因。

临床景观:癌症与代谢的双重靶点

疾病背景 FOXO1 状态 临床意义
腺泡状横纹肌肉瘤 易位供体 (Part of Fusion) 作为转录激活结构域的供体,t(1;13) 形成 PAX7-FOXO1,预后优于 t(2;13)。
弥漫大 B 淋巴瘤 突变激活 约 10% 病例存在 N 端突变,使其逃逸 AKT 抑制,持续定位于核内。
2型糖尿病 活性失调 肝脏中 FOXO1过度活跃会促进糖异生,加重高血糖。

药物研发:抑制与激活的平衡

  • 核输出抑制剂: 对于野生型 FOXO1 作为抑癌因子的肿瘤(如乳腺癌),使用 Selinexor (XPO1抑制剂) 可以强制 FOXO1 滞留在核内,恢复其诱导凋亡的功能。
  • 融合蛋白降解: 针对横纹肌肉瘤中的 PAX-FOXO1 融合体,开发中的 PROTACs 技术旨在特异性识别融合蛋白的独特构象进行降解,而不影响正常的 FOXO1。
  • PI3K/AKT 抑制剂: 间接调节策略。通过阻断上游 AKT,使野生型 FOXO1 去磷酸化并入核,从而抑制细胞增殖(适用于 PTEN 缺失型肿瘤)。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Accili D, Arden KC. (2004). FoxOs at the intersection of aging and cancer. Nature. 428:200-205.
[综述]:阐述了 FOXO 家族在调控寿命、代谢及作为肿瘤抑制因子方面的核心机制。

[2] Brunet A, et al. (1999). Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell. 96(6):857-868.
[机制奠基]:首次揭示了 AKT 通过磷酸化 FOXO1 导致其核输出和功能抑制的分子路径。

[3] Galili N, et al. (1993). Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma. Nature Genetics. 5:230-235.
[病理发现]:鉴定出 FOXO1 (当时称 FKHR) 是横纹肌肉瘤中 PAX3 的融合伴侣。

           FOXO1 · 知识图谱
上下游 (上游) AKTSGK / (下游) BIMp27Kip1
病理易位 PAX3-FOXO1 (t(2;13)) • PAX7-FOXO1 (t(1;13))
抑制剂 AS1842856Selinexor (核输出阻断)