“TGF-β”的版本间的差异

2025年12月30日 (二) 14:05的最新版本

TGF-β（Transforming Growth Factor beta，转化生长因子-β）是一类在进化上高度保守的多效性细胞因子，属于 TGF-β 超家族。在正常生理状态下，它负责调节细胞增殖、分化、凋亡及胚胎发育。在肿瘤生物学中，TGF-β 展现出复杂的“双刃剑”效应：在早期阶段，它通过诱导细胞周期停滞发挥抑癌作用；而在晚期阶段，它通过诱导 EMT、促进肿瘤干细胞特征及构建抑制性免疫微环境（TME）来加速肿瘤的转移与扩散。2025 年的研究重点在于如何通过阻断 TGF-β 信号通路，将“冷肿瘤”转化为对 Pembrolizumab 等免疫药物敏感的“热肿瘤”。

TGF-β · 因子档案

TGF-Beta Cytokine Profile

                   TGF-β 信号转导路径

双向免疫调节中枢

主要异构体	TGFB1, TGFB2, TGFB3
Entrez ID (1)	7040
HGNC ID (1)	11766
UniProt	P01137
染色体位置	19q13.2 (TGFB1)
分子量 (二聚体)	~25 kDa
核心受体	TGFBR1 / TGFBR2

分子机制：Smad 依赖与非依赖路径

TGF-β 的信号传导起始于配体与 II 型受体（TGFBR2）结合，随后激活 I 型受体（TGFBR1），开启多条并行通路：

经典 Smad 通路： 受体激活后使 Smad2/3 磷酸化，它们与 Smad4 结合形成复合物进入细胞核，调节 Snail、Slug 及 ZEB1 等转录因子的表达。这是驱动 EMT 过程的核心动力，导致 E-cadherin 丢失，增强细胞迁移性。
非经典通路： TGF-β 亦可激活 PI3K/Akt、MAPK（ERK/JNK）以及 RhoGTPases 通路，进一步增强细胞骨架的重塑和肿瘤干细胞特性的维持。
免疫抑制网络： 在微环境中，TGF-β 强力抑制 T细胞激活 和 NK 细胞活性，同时诱导幼稚 T 细胞向 Treg（调节性 T 细胞）分化，形成“免疫沙漠”型肿瘤表型。
成纤维细胞激活： 诱导正常成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（TAFs），导致胶原蛋白过度沉积（纤维化），物理性阻碍免疫细胞及化疗药物的渗透。

临床景观：晚期肿瘤的驱动标志

癌种/临床状态	TGF-β 的致病作用	医学意义
肝细胞癌 (HCC)	诱导慢性炎症向癌变转换	TGF-β 高水平常预示着门静脉癌栓的形成及手术后的高复发风险。
胰腺导管腺癌 (PDAC)	极端间质纤维化 (Desmoplasia)	TGF-β 驱动的纤维基质是胰腺癌对几乎所有传统治疗（含免疫）产生耐药的主因。
结直肠癌 (CMS4亚型)	间质样特征与高转移性	TGF-β 信号增强是鉴定“间质型”结直肠癌的分子金标准，此类患者预后最差。
骨转移 (多种癌)	驱动“恶性循环” (Vicious Cycle)	骨基质中储存的大量 TGF-β 被破骨细胞释放后，反向刺激肿瘤细胞生长。

治疗策略：打破免疫封锁

小分子激酶抑制剂： 代表药物 Galunisertib。通过抑制 TGFBR1，下调 EMT 标志物。临床上常联合化疗或射频消融，试图逆转肿瘤的侵袭性。
中和抗体与陷阱蛋白： 开发针对 TGF-β 三种异构体的全能抗体（如 Fresolimumab）或融合蛋白，直接捕捉微环境中的配体，旨在减少纤维化并激活 T 细胞。
双特异性分子（“Y-trap”）： 最前沿的策略是开发一端针对 PD-L1，另一端捕捉 TGF-β 的双功能融合蛋白（如 M7824）。该方案通过同时解锁免疫检查点并消除微环境阻力，正在多个癌种中进行突破性临床试验。
逆转“冷肿瘤”： 研究显示，在 Pembrolizumab 治疗无效的患者中，加入 TGF-β 阻断剂可显著增加肿瘤内浸润性 T 细胞的数量，具有强大的协同潜力。

关键关联概念

EMT： TGF-β 诱导肿瘤转移的最主要细胞生物学路径。
肿瘤干细胞： TGF-β 通过信号重构维持的耐药细胞群体。
Smad 蛋白： TGF-β 通路中的核心下游转录传递者。
Pembrolizumab： 常与 TGF-β 阻断剂联合以克服耐药的免疫基石。

       学术参考文献与权威点评

[1] Massagué J. (2008). TGFbeta in Cancer. Cell.
[学术点评]：该研究系统阐述了 TGF-β 在肿瘤早晚期的“双刃剑”功能模型，是该领域的奠基性综述。

[2] Akhurst RJ, Hata A. (2012). Targeting the TGFβ signalling pathway in disease. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了针对该通路的各种药物筛选方案，并指出了针对 TGF-β 进行临床干预的挑战与策略。

[3] Massagué J, Sheppard D. (2023). TGF-β signaling in health and disease. Cell.
[学术点评]：最新的全景式综述，涵盖了 TGF-β 在纤维化、炎症及肿瘤免疫逃逸中的跨学科分子基础。

TGF-β · 知识图谱关联

           EMT • Smad4 • 肿瘤干细胞 • 免疫逃逸 • 纤维化 • Pembrolizumab • ZEB1 • 谱系可塑性

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      <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>CD44</strong> 是一种广泛表达的跨膜多肽糖蛋白，属于软骨连接蛋白家族。它是细胞外基质成分——<strong>透明质酸（HA）</strong>的主要细胞表面受体。CD44 基因通过高度复杂的选择性剪接（Alternative Splicing）可产生多种异构体（如 CD44s 和 CD44v），参与调节细胞粘附、移行、增殖以及信号转导。在肿瘤学中，CD44 被认为是定义<strong>[[肿瘤干细胞]]</strong>（CSCs）的经典标志物之一，尤其在乳腺癌、结直肠癌和头颈部鳞癌中，CD44 的高表达与肿瘤的侵袭性、<strong>[[EMT]]</strong> 转化及化疗耐药显著相关。
+             <strong>TGF-β</strong>（Transforming Growth Factor beta，转化生长因子-β）是一类在进化上高度保守的多效性细胞因子，属于 TGF-β 超家族。在正常生理状态下，它负责调节细胞增殖、分化、凋亡及胚胎发育。在肿瘤生物学中，TGF-β 展现出复杂的<strong>“双刃剑”效应</strong>：在早期阶段，它通过诱导细胞周期停滞发挥抑癌作用；而在晚期阶段，它通过诱导 <strong>[[EMT]]</strong>、促进<strong>[[肿瘤干细胞]]</strong>特征及构建抑制性免疫微环境（TME）来加速肿瘤的转移与扩散。2025 年的研究重点在于如何通过阻断 TGF-β 信号通路，将“冷肿瘤”转化为对 <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> 等免疫药物敏感的“热肿瘤”。
          </p>
      </div>
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          <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
-             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CD44 · 基因档案</div>
+             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TGF-β · 因子档案</div>
-             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CD44 Molecule Profile</div>
+             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">TGF-Beta Cytokine Profile</div>
          </div>
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                  <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
-                     [[文件:CD44_HA_Interaction.png|130px|CD44 与透明质酸结合示意图]]
+                     [[文件:TGF-beta_Signaling_Pathway.png|130px|TGF-β 信号转导路径]]
                  </div>
-                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">透明质酸受体 & 干性标志物</div>
+                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双向免疫调节中枢</div>
              </div>
              <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要异构体</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>CD44</strong></td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">TGFB1, TGFB2, TGFB3</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID (1)</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">HCELL, Pgp1, ECMR-III</td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7040</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID (1)</th>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">960</td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">11766</td>
-                </tr>
-                <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1681</td>
                  </tr>
                  <tr>
                      <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P16070</td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P01137</td>
                  </tr>
                  <tr>
                      <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">11p13</td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">19q13.2 (TGFB1)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量 (二聚体)</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">80-200 kDa (变体)</td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~25 kDa</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心配体</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心受体</th>
-                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">透明质酸 (HA)</td>
+                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">TGFBR1 / TGFBR2</td>
                  </tr>
              </table>
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      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号整合与剪接多样性</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Smad 依赖与非依赖路径</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         CD44 的生物学活性在很大程度上取决于其细胞外结构域的剪接方式及其与配体的相互作用：
+         TGF-β 的信号传导起始于配体与 II 型受体（TGFBR2）结合，随后激活 I 型受体（TGFBR1），开启多条并行通路：
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HA 结合与构象激活：</strong> CD44 胞外端的 N-末端包含一个链接域（Link domain），专门负责结合透明质酸。这种结合会诱导 CD44 聚集并招募胞内信号分子（如 ERM 蛋白、Src 激酶），激活下游 <strong>RhoGTPases</strong> 和 <strong>PI3K/Akt</strong> 通路，驱动细胞骨架重构。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>经典 Smad 通路：</strong> 受体激活后使 Smad2/3 磷酸化，它们与 Smad4 结合形成复合物进入细胞核，调节 <strong>Snail</strong>、<strong>Slug</strong> 及 <strong>ZEB1</strong> 等转录因子的表达。这是驱动 <strong>[[EMT]]</strong> 过程的核心动力，导致 E-cadherin 丢失，增强细胞迁移性。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异构体（Isoforms）的作用：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非经典通路：</strong> TGF-β 亦可激活 PI3K/Akt、MAPK（ERK/JNK）以及 RhoGTPases 通路，进一步增强细胞骨架的重塑和<strong>[[肿瘤干细胞]]</strong>特性的维持。</li>
-            <br>– <strong>CD44s (Standard)：</strong> 缺乏所有变体外显子，广泛表达于造血细胞和间质细胞。
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫抑制网络：</strong> 在微环境中，TGF-β 强力抑制 <strong>[[T细胞激活]]</strong> 和 NK 细胞活性，同时诱导幼稚 T 细胞向 <strong>Treg</strong>（调节性 T 细胞）分化，形成“免疫沙漠”型肿瘤表型。</li>
-            <br>– <strong>CD44v (Variants)：</strong> 包含变体外显子（v1-v10），主要表达于上皮来源的恶性肿瘤。例如，<strong>CD44v6</strong> 与多种癌症的转移潜能直接相关。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>成纤维细胞激活：</strong> 诱导正常成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（TAFs），导致胶原蛋白过度沉积（纤维化），物理性阻碍免疫细胞及化疗药物的渗透。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>干性与 EMT 的桥梁：</strong> CD44 是 <strong>[[EMT]]</strong> 过程中的核心上调基因。它不仅作为间质表型的标志，还通过与 <strong>[[OCT4]]</strong>、<strong>[[SOX2]]</strong> 等转录因子协同，维持细胞的自我更新能力和对抗凋亡的韧性。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胞内段切除（RIP）：</strong> CD44 可经受连续的蛋白水解切除，释放胞内域（CD44-ICD）。CD44-ICD 进入细胞核后，可作为转录共激活因子促进周期蛋白 D1 的表达。</li>
      </ul>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肿瘤分选与预后价值</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：晚期肿瘤的驱动标志</h2>
      <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
          <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
              <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种类型</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种/临床状态</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">CD44 表达特征</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">TGF-β 的致病作用</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">医学意义</th>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝细胞癌 (HCC)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD44+/CD24- low</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">诱导慢性炎症向癌变转换</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">该表型是鉴定乳腺癌<strong>[[肿瘤干细胞]]</strong>的金标准。此类细胞具有极强的成瘤性和放化疗抵抗力。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGF-β 高水平常预示着门静脉癌栓的形成及手术后的高复发风险。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺导管腺癌 (PDAC)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD44+/EpCAM+/<strong>[[CD133]]</strong>+</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极端间质纤维化 (Desmoplasia)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD44 的表达水平与肿瘤的 Dukes 分期呈正相关，是预测术后肝转移的关键指标。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGF-β 驱动的纤维基质是胰腺癌对几乎所有传统治疗（含免疫）产生耐药的主因。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胃癌</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CMS4亚型)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD44v9 阳性</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">间质样特征与高转移性</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD44v9 通过稳定半胱氨酸转运体 xCT，增强细胞对氧化应激的抵抗，与胃癌的弥漫浸润密切相关。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGF-β 信号增强是鉴定“间质型”结直肠癌的分子金标准，此类患者预后最差。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">头颈部鳞癌</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨转移 (多种癌)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高表达于边缘浸润区</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">驱动“恶性循环” (Vicious Cycle)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与淋巴结转移和复发风险增高显著相关。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">骨基质中储存的大量 TGF-β 被破骨细胞释放后，反向刺激肿瘤细胞生长。</td>
              </tr>
          </table>
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对“种子细胞”的精准干预</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：打破免疫封锁</h2>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗体偶联药物 (ADC)：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子激酶抑制剂：</strong>
-             开发针对 <strong>CD44v6</strong> 的 ADC 药物。通过抗体精确识别肿瘤干细胞，并将高毒性载荷释放于胞内。尽管早期试验曾面临毒性挑战，但新型连接子技术正在重启该研究。</li>
+             代表药物 <strong>Galunisertib</strong>。通过抑制 TGFBR1，下调 <strong>[[EMT]]</strong> 标志物。临床上常联合化疗或射频消融，试图逆转肿瘤的侵袭性。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>透明质酸（HA）载药系统：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>中和抗体与陷阱蛋白：</strong>
-             利用肿瘤微环境中 CD44 的高表达，将化疗药物（如多柔比星、紫杉醇）偶联或包裹在 HA 纳米颗粒中，实现“主动靶向”递送，降低系统毒性。</li>
+             开发针对 TGF-β 三种异构体的全能抗体（如 Fresolimumab）或融合蛋白，直接捕捉微环境中的配体，旨在减少纤维化并激活 T 细胞。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD44v6-CAR-T 疗法：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性分子（“Y-trap”）：</strong>
-             针对血液肿瘤和部分实体瘤开发的第四代 CAR-T 细胞，旨在彻底清除常规疗法难以杀灭的 CD44 阳性耐药克隆。</li>
+             最前沿的策略是开发一端针对 <strong>PD-L1</strong>，另一端捕捉 <strong>TGF-β</strong> 的双功能融合蛋白（如 M7824）。该方案通过同时解锁免疫检查点并消除微环境阻力，正在多个癌种中进行突破性临床试验。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>干扰剪接因子：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>逆转“冷肿瘤”：</strong>
-             研究显示通过小分子抑制剂干预 ESRP1 等剪接因子，可诱导肿瘤细胞从 CD44v 向 CD44s 转化，从而削弱其侵袭潜能。</li>
+             研究显示，在 <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> 治疗无效的患者中，加入 TGF-β 阻断剂可显著增加肿瘤内浸润性 T 细胞的数量，具有强大的协同潜力。</li>
      </ul>
      <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[肿瘤干细胞]]：</strong> CD44 作为最常用的分选标志物所指向的细胞群体。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EMT]]：</strong> TGF-β 诱导肿瘤转移的最主要细胞生物学路径。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EMT]]：</strong> 驱动 CD44 表达上调及异构体转换的生物学过程。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[肿瘤干细胞]]：</strong> TGF-β 通过信号重构维持的耐药细胞群体。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>透明质酸 (Hyaluronic Acid)：</strong> CD44 在细胞外基质中的天然配体。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Smad 蛋白：</strong> TGF-β 通路中的核心下游转录传递者。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CD133]]：</strong> 经常与 CD44 组合使用的另一个 CSC 标志物。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Pembrolizumab]]：</strong> 常与 TGF-β 阻断剂联合以克服耐药的免疫基石。</li>
      </ul>
@@ 第130行： / 第124行： @@
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [1] <strong>Aruffo A, et al. (1990).</strong> <em>CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
+             [1] <strong>Massagué J. (2008).</strong> <em>TGFbeta in Cancer.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究首次确定了 CD44 与透明质酸的结合关系，奠定了其作为细胞-基质交互中枢的地位。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究系统阐述了 TGF-β 在肿瘤早晚期的“双刃剑”功能模型，是该领域的奠基性综述。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [2] <strong>Ponta H, et al. (2003).</strong> <em>CD44: from adhesion molecules to signalling regulators.</em> <strong>Nature Reviews Molecular Cell Biology</strong>. <br>
+             [2] <strong>Akhurst RJ, Hata A. (2012).</strong> <em>Targeting the TGFβ signalling pathway in disease.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。系统解析了 CD44 如何从一个简单的粘附分子演变为复杂的信号转导调节者。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了针对该通路的各种药物筛选方案，并指出了针对 TGF-β 进行临床干预的挑战与策略。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0;">
-             [3] <strong>Prince ME, et al. (2007).</strong> <em>Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
+             [3] <strong>Massagué J, Sheppard D. (2023).</strong> <em>TGF-β signaling in health and disease.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。证明了在头颈部癌中，CD44+ 亚群具备真正的肿瘤干细胞特性，为后续 CSC 疗法奠定了基础。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：最新的全景式综述，涵盖了 TGF-β 在纤维化、炎症及肿瘤免疫逃逸中的跨学科分子基础。</span>
          </p>
      </div>
      <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
-         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">CD44 · 知识图谱关联</div>
+         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TGF-β · 知识图谱关联</div>
          <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
-             [[肿瘤干细胞]] • [[EMT]] • [[透明质酸]] • [[CD133]] • [[MET]] • [[转移前位点]] • [[xCT]] • [[选择性剪接]]
+             [[EMT]] • [[Smad4]] • [[肿瘤干细胞]] • [[免疫逃逸]] • [[纤维化]] • [[Pembrolizumab]] • [[ZEB1]] • [[谱系可塑性]]
          </div>
      </div>
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