“HRS-4642”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''KRAS<sup>G12D</sup>''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 KRAS<sup>G12D</sup> 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>HRS-4642</strong> 是由中国<strong>[[恒瑞医药]]</strong>自主研发的一款高选择性、长效的 <strong>[[KRAS G12D]]</strong> 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的<strong>[[脂质体]]</strong>制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的<strong>[[III期临床]]</strong>试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。
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        </p>
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    </div>
  
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 10px 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
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|+ style="font-size: 1.15em; font-weight: bold; padding: 15px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | HRS-4642 <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">(Hengrui Medicine)</span>
+
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
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| colspan="2" style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">KRAS G12D Inhibitor (点击展开)</div>
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<div style="width: 260px; margin: 0 auto; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
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        </div>
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    [[文件:CgoaEWhZ 6yEKJXUAAAAAG BHI350.png|260px]]
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</div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">KRAS<sup>G12D</sup> 抑制剂 • 中国原研</div>
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 分子式
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                    [[Image:HRS-4642_liposome_structure_mechanism.png|100px|HRS-4642 脂质体结构与 G12D 结合]]
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | C<sub>34</sub>H<sub>35</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub>
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                </div>
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|-
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">G12D 特异性 / 脂质体递送</div>
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 分子量
+
            </div>
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 632.68
 
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|-
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | CAS 号
 
−
| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 2836263-09-1
 
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|-
 
−
! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
 
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| style="padding: 10px 15px; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
 
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|}
 
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</div>
 
  
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== 理化性质 (Chemical Properties) ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发代号</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HRS-4642</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发商</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[KRAS G12D]]</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">机制分类</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">非共价抑制剂</td>
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                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>Phase II/III</strong> (胰腺癌)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心适应症</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">剂型特点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[脂质体]]</strong>注射液 (Liposomal)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合方案</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">+ AG方案 (吉西他滨/白紫)</td>
 +
                </tr>
 +
            </table>
 +
        </div>
 +
    </div>
  
 +
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：
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    </p>
  
 +
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合：</strong>
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            <br>不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脂质体递送系统：</strong>
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            <br>这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种<strong>[[脂质体]]</strong>制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。</li>
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    </ul>
  
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根据 TargetMol 提供的化学分析数据，HRS-4642 的核心理化参数如下：
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    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗</h2>
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    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 +
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">Phase III 关键进展</h3>
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        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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            截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 <strong>[[III期临床]]</strong> 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。
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        </p>
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        <p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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            <strong>早期数据亮点 (ESMO 2025)：</strong><br>
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            在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
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            <br>• <strong>客观缓解率 (ORR)：</strong> 达到 <strong>63.3%</strong>，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。<br>
 +
            • <strong>疾病控制率 (DCR)：</strong> 高达 93.3%。<br>
 +
            • <strong>安全性：</strong> 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。
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        </p>
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    </div>
  
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<table style="width: 92%; margin: 20px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
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    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
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<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
−
<th style="padding: 12px; width: 25%; color: #1e3a8a;">参数名称</th>
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
<th style="padding: 12px; color: #1e3a8a;">具体数值 / 描述</th>
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">对比维度</th>
−
</tr>
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">HRS-4642</th>
−
<tr>
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">MRTX1133 (竞品)</th>
−
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">溶解度</td>
+
            </tr>
−
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">DMSO ≥ 80 mg/mL (推荐使用超声助溶)</td>
+
            <tr>
−
</tr>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">靶点特异性</td>
−
<tr>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
−
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">生物活性 (Kd)</td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
−
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">0.083 nM (对 KRAS<sup>G12D</sup> 高度敏感)</td>
+
            </tr>
−
</tr>
+
            <tr>
−
<tr>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">剂型</td>
−
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">体内实验配方</td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>注射剂 (脂质体)</strong></td>
−
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline</td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 (主要优势)</td>
−
</tr>
+
            </tr>
−
<tr>
+
            <tr>
−
<td style="padding: 10px; font-weight: bold; background: #fbfcfd;">物理性状</td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床进度</td>
−
<td style="padding: 10px;">白色固体粉末 (White Solid)</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>III 期 (一线胰腺癌)</strong></td>
−
</tr>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I/II 期</td>
−
</table>
+
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">研发企业</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">恒瑞医药 (中国)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Mirati / BMS (美国)</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
== 研发背景与全球地位 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 +
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Wang L, et al. (2025).</strong> <em>Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study.</em> <strong>[[ESMO Congress 2025]]</strong>. Oral Presentation.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。</span>
 +
        </p>
  
−
在 KRAS<sup>G12D</sup> 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型规避了口服生物利用度低的难题，从而确保了临床有效性。2025 年 10 月，HRS-4642 正式启动针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）。
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>ClinicalTrials.gov. (2025).</strong> <em>HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer.</em> <strong>NCT07232875</strong>.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。</span>
 +
        </p>
  
−
== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Hengrui Medicine. (2026).</strong> <em>Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection.</em> <strong>[[Shanghai Stock Exchange Announcement]]</strong>. Jan 21, 2026.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）表现卓越：
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
−
* **客观缓解率 (ORR)**：达 **63.3%**。
+
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
−
* **疾病控制率 (DCR)**：达 **93.3%**。
+
            HRS-4642 · 知识图谱
−
* **安全性**：整体安全性可控，未观察到非预期的严重毒性反应。
+
        </div>
−
 
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
−
== 正在进行的确证性研究 ==
+
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
 
+
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心靶点</td>
−
<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
+
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] (胰腺癌/肠癌驱动) • [[RAS-MAPK通路]]</td>
−
<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
+
            </tr>
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物类型</td>
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</tr>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脂质体]]注射液 • 非共价抑制剂</td>
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<tr>
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            </tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标人群</td>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">KRAS<sup>G12D</sup> 突变的晚期或转移性胰腺导管腺癌。</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞品药物</td>
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</tr>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] (Pan-RAS) • [[HRS-4642]]</td>
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<tr>
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            </tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">研究终点</td>
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            <tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">主要终点为 PFS，次要终点包括 OS 和 ORR。</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗组合</td>
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</tr>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">+ [[AG方案]] (胰腺癌一线) • + [[西妥昔单抗]] (肠癌)</td>
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</table>
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== 参考文献 ==
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
 
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* [1] **TargetMol.** "HRS-4642 (T88678) Chemical & Biological Data."
 
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* [2] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with AG in KRAS G12D-mutated advanced PDAC." *ESMO 2025 Oral*.
 
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* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642启动确证性III期临床研究." 2025-10-24.
 
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
 
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 诊疗决策导航</div>
 
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物核心
 
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[非共价抑制剂]] • [[静脉注射]] • [[KRAS<sup>G12D</sup>]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 联合方向
 
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[AG化疗方案]] • [[TCR-T免疫调节]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 决策支撑
 
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| style="padding: 10px;" | [[智慧医生]] • [[yixue.com知识库]] • [[确证性III期研究]]
 
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2026年1月23日 (五) 03:38的最新版本

HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款高选择性、长效的 KRAS G12D 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的脂质体制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的III期临床试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。

HRS-4642
KRAS G12D Inhibitor (点击展开)
G12D 特异性 / 脂质体递送
研发代号 HRS-4642
开发商 恒瑞医药 (Hengrui)
靶点 KRAS G12D
机制分类 非共价抑制剂
临床阶段 Phase II/III (胰腺癌)
核心适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌
剂型特点 脂质体注射液 (Liposomal)
联合方案 + AG方案 (吉西他滨/白紫)

技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”

KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：

  • 非共价高亲和力结合：
    不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。
  • 脂质体递送系统：
    这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种脂质体制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。

临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗

Phase III 关键进展

截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 III期临床 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。

早期数据亮点 (ESMO 2025)：
在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
• 客观缓解率 (ORR)： 达到 63.3%，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。
• 疾病控制率 (DCR)： 高达 93.3%。
• 安全性： 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。

对比维度 HRS-4642 MRTX1133 (竞品)
靶点特异性 KRAS G12D KRAS G12D
剂型 注射剂 (脂质体) 口服 (主要优势)
临床进度 III 期 (一线胰腺癌) I/II 期
研发企业 恒瑞医药 (中国) Mirati / BMS (美国) 
       学术参考文献与权威点评

[1] Wang L, et al. (2025). Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study. ESMO Congress 2025. Oral Presentation.
[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。

[2] ClinicalTrials.gov. (2025). HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. NCT07232875.
[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。

[3] Hengrui Medicine. (2026). Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection. Shanghai Stock Exchange Announcement. Jan 21, 2026.
[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。 

           HRS-4642 · 知识图谱
核心靶点 KRAS G12D (胰腺癌/肠癌驱动) • RAS-MAPK通路
药物类型 脂质体注射液 • 非共价抑制剂
竞品药物 MRTX1133 • RMC-6236 (Pan-RAS) • HRS-4642
治疗组合 + AG方案 (胰腺癌一线) • + 西妥昔单抗 (肠癌)
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