“KRAS G12”的版本间的差异

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<div style="float: right; width: 280px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.08);">
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<div class="medical-infobox">
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{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12 突变热点
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12 突变簇
 
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| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;">
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| colspan="2" |
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[[File:KRAS_G12_Structure.png|180px|KRAS G12 突变位点结构图]]
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<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px; font-weight: normal;">KRAS G12 核心结构枢纽图</div>
 
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<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意</div>
 
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变位置
 
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变位置
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 12 号密码子 (G12)
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 12 号密码子
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 正常氨基酸
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 甘氨酸 (Glycine)
 
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变发生率
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变率
 
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | > 80% (KRAS总突变)
 
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | > 80% (KRAS总突变)
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 生化性质
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 临床状态
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| style="padding: 10px 0;" | 阻碍 GTP 水解，持续激活
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| style="padding: 10px 0;" | 高度成药 (G12C/D)
 
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'''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位置位于蛋白质的磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节蛋白质“开关”状态的核心枢纽。
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'''KRAS G12''' 是肿瘤驱动基因 KRAS 中最具影响力的突变热点簇。它位于蛋白质的磷酸盐结合环（P-loop）内，是维持 KRAS “分子开关”功能的生理屏障。
  
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在生理状态下，第 12 位的甘氨酸极具灵活性；一旦发生突变，替换后的氨基酸侧链会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的结合，从而使 KRAS 蛋白锁死在与 GTP 结合的“开启”状态，持续向下游发放增殖信号<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。
 
  
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== 分子机制与通路 ==
 
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G12 位点突变通过干扰 Switch I 和 Switch II 区域的正常构象，导致以下核心通路被异常激活：
 
  
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当 G12 位点发生突变时，蛋白质由于空间位阻无法与 GTP 酶激活蛋白（GAP）结合，导致其 GTP 水解功能丧失，长期维持在激活状态，驱动癌细胞的无限增殖<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。
  
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== 信号传导通路 ==
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突变后的 KRAS 蛋白通过激活多条下游级联反应，诱发肿瘤发生：
  
 
<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
 
<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.25em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12-Mutant</sup></span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.25em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12-Active</sup></span>
 
     <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
 
     <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
 
     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF / MEK / ERK</span>
 
     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF / MEK / ERK</span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
 
     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
 
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== 亚型流行病学分布 ==
 
== 亚型流行病学分布 ==
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KRAS G12 突变具有显著的癌种偏向性，这决定了临床精准诊疗的方向。
 
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{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.95em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);"
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{| class="wikitable compact-table"
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|+ KRAS G12 常见突变亚型分布
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|+ KRAS G12 主要亚型临床分布
 
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! style="background: #f8f9fa;" | 亚型
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! style="background: #f8f9fa;" | 突变亚型 !! 常见癌种 !! 发生率分布
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! style="background: #f8f9fa;" | 氨基酸改变
 
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! style="background: #f8f9fa;" | 优势癌种
 
 
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| '''[[KRAS G12D]]''' || 天冬氨酸 || 胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC)
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| '''[[KRAS G12D]]''' || 胰腺癌、结直肠癌 || ~41% (PDAC)
 
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| '''[[KRAS G12C]]''' || 半胱氨酸 || 非小细胞肺癌 (NSCLC)
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| '''[[KRAS G12C]]''' || 非小细胞肺癌 || ~13% (NSCLC)
 
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| '''[[KRAS G12V]]''' || 缬氨酸 || 胰腺癌、结直肠癌
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| '''[[KRAS G12V]]''' || 结直肠癌、胰腺癌 || ~22% (CRC)
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| '''[[KRAS G12R]]''' || 精氨酸 || 胰腺癌 (特定亚型)
 
 
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== 治疗策略进展 ==
 
== 治疗策略进展 ==
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随着首个靶向药索托拉西布的获批，KRAS G12 突变已从“不可成药”变为精准医疗的前沿：
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KRAS G12 已从“不可成药”全面跨入“精准医疗”时代。目前除了针对 G12C 的小分子抑制剂外，针对 G12V/D 的 '''TCR-T''' 及 mRNA 治疗性疫苗是 SinoCellGene 等细胞技术公司研发的重点方向<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。
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* '''小分子抑制剂'''：针对 [[KRAS G12C]] 的共价抑制剂已成熟；[[KRAS G12D]] 非共价抑制剂正在进行早期临床。
 
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* '''泛 KRAS 策略'''：旨在同时阻断多种 G12 变体的非选择性抑制剂正在研发中。
 
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* '''细胞与免疫疗法'''：针对 G12V/D 等新抗原的 '''TCR-T''' 以及 mRNA 疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
 
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS G12 突变簇与精准医疗导航</div>
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS 精准医疗导航</div>
 
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要亚型
 
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要亚型
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G12R]] • [[KRAS G12A]] • [[KRAS G12S]]
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G12R]]
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 治疗前沿
 
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133]] • [[泛KRAS抑制剂]] • [[TCR-T]]
 
 
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! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 治疗手段
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| style="padding: 8px;" | [[胰腺导管腺癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌]] • [[胆管癌]]
+
| style="padding: 8px;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[TCR-T]] • [[mRNA疫苗]]
 
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[[Category:人类基因]]
 
[[Category:人类基因]]
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[[Category:肿瘤学]]
 
 
[[Category:KRAS突变体]]
 
[[Category:KRAS突变体]]

2025年12月24日 (三) 21:05的最新版本

KRAS G12 突变簇

KRAS G12 突变位点结构图

KRAS G12 核心结构枢纽图
突变位置 12 号密码子
突变率 > 80% (KRAS总突变)
临床状态 高度成药 (G12C/D)

KRAS G12 是肿瘤驱动基因 KRAS 中最具影响力的突变热点簇。它位于蛋白质的磷酸盐结合环（P-loop）内，是维持 KRAS “分子开关”功能的生理屏障。


当 G12 位点发生突变时，蛋白质由于空间位阻无法与 GTP 酶激活蛋白（GAP）结合，导致其 GTP 水解功能丧失，长期维持在激活状态，驱动癌细胞的无限增殖[1]。

信号传导通路[编辑 | 编辑源代码]

突变后的 KRAS 蛋白通过激活多条下游级联反应，诱发肿瘤发生： 

   KRASG12-Active
   →
   RAF / MEK / ERK
   &
   PI3K / AKT / mTOR


亚型流行病学分布[编辑 | 编辑源代码]

KRAS G12 主要亚型临床分布
突变亚型 常见癌种 发生率分布
KRAS G12D 胰腺癌、结直肠癌 ~41% (PDAC)
KRAS G12C 非小细胞肺癌 ~13% (NSCLC)
KRAS G12V 结直肠癌、胰腺癌 ~22% (CRC)

治疗策略进展[编辑 | 编辑源代码]

KRAS G12 已从“不可成药”全面跨入“精准医疗”时代。目前除了针对 G12C 的小分子抑制剂外，针对 G12V/D 的 TCR-T 及 mRNA 治疗性疫苗是 SinoCellGene 等细胞技术公司研发的重点方向[2]。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.
  2. ↑ Moore AR, et al. RAS-targeted therapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2020.
KRAS 精准医疗导航
主要亚型 KRAS G12C • KRAS G12D • KRAS G12V • KRAS G12R
治疗手段 索托拉西布 • 阿达格拉西布 • TCR-T • mRNA疫苗
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS_G12&oldid=310612”