“KRAS inhibitor”的版本间的差异
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| + | * '''[[Adagrasib]] (MRTX849)'''：Mirati 开发，具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性。 | ||
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| − | * ''' | + | ** '''地位'''：国内首个、全球前列进入临床阶段的 '''KRAS G12D''' 特异性抑制剂。 |
| − | ** | + | ** '''意义'''：由于 G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的突变，HRS-4642 的研发对于填补 G12C 以外的巨大空白具有重要战略意义<ref>AACR 2024: Preclinical and early clinical data of HRS-4642.</ref>。 |
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== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
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2025年12月22日 (一) 14:17的最新版本
KRAS 抑制剂 (English: KRAS inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的“开关-II”口袋才打破僵局[1]。
目前该领域已形成“全球领跑，中国并跑”的竞争格局，多款中国原研药物已进入关键临床阶段。
第一代：KRAS G12C 共价抑制剂[编辑 | 编辑源代码]
此类药物针对 GDP 结合态（非活性态）的 KRAS G12C 突变。
全球代表药物[编辑 | 编辑源代码]
- Sotorasib (AMG 510)：安进 (Amgen) 开发，2021年获 FDA 批准，是全球首个上市药物。
- Adagrasib (MRTX849)：Mirati 开发，具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性。
中国原研进展[编辑 | 编辑源代码]
- Glecirasib (JAB-21822)：
- IBI351 (Fulzerasib)：
- 研发企业：信达生物 (Innovent) / 劲方医药。
- 进展：新药上市申请 (NDA) 已获中国 NMPA 受理，有望成为中国首个获批的国产 KRAS 抑制剂。
第二代：泛 RAS 及 G12D 抑制剂[编辑 | 编辑源代码]
此类药物针对 GTP 结合态（活性态），旨在覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变（主要存在于胰腺癌和结直肠癌）。
全球代表药物[编辑 | 编辑源代码]
- Daraxonrasib (RMC-6236)：Revolution Medicines 开发。作为泛 RAS(ON) 抑制剂，它通过“三复合物”机制覆盖多种突变，是目前全球临床进度最快的广谱抑制剂[3]。
中国原研进展[编辑 | 编辑源代码]
- HRS-4642：
药物特性对比[编辑 | 编辑源代码]
| 特性 | 第一代 (如 Sotorasib, Glecirasib) | 第二代 (如 Daraxonrasib, HRS-4642) |
|---|---|---|
| 靶点构象 | GDP-bound (OFF态 / 非活性) | GTP-bound (ON态 / 活性) |
| 覆盖突变 | 仅 KRAS G12C | G12D, G12V, 泛RAS |
| 主要适应症 | 非小细胞肺癌 (NSCLC)为主 | 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 (CRC) |
| 技术难点 | 需共价结合半胱氨酸 | 需克服极高的 GTP 亲和力 |
临床挑战[编辑 | 编辑源代码]
- 耐药性：长期使用第一代药物易导致 Y96D 等获得性突变。
- 适应症局限：第一代药物仅对 G12C 有效（仅占 KRAS 突变的 14%），而第二代药物（如恒瑞的 HRS-4642 和 RMC-6236）正在攻克占比更高的 G12D 突变。