“Daraxonrasib”的版本间的差异

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该药物主要用于治疗携带 [[RAS]] 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的[[实体瘤]]，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)。
 
该药物主要用于治疗携带 [[RAS]] 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的[[实体瘤]]，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)。
  
 
== 作用机制 ==
 
== 作用机制 ==
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Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂 (如 [[Sotorasib]]) 有本质区别。
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Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：
  
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# '''二元复合物形成'''：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 结合，形成高亲和力的二元复合物。
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# '''靶向 RAS(ON)'''：该二元复合物特异性识别并结合处于 '''GTP 结合态 (活性态)''' 的 RAS 蛋白表面。
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# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]、[[RalGDS]]) 结合，从而切断 [[MAPK/ERK pathway|MAPK/ERK]] 和 PI3K/AKT 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="Nature2024">{{cite journal |last=Wang |first=Z. |title=Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants |journal=Nature |year=2024}}</ref>。
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该机制使得 Daraxonrasib 能够广谱覆盖多种 RAS 突变体 (包括 G12D, G12V, G13X, Q61X)，同时对野生型 RAS 的抑制作用相对较弱。
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相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能<ref name="Wang_Nature_2024" />。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向<ref name="ActaPharm_2024" />。
  
 
== 临床开发 ==
 
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=== 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
 
=== 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
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胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症，约 90% 的胰腺癌患者携带 KRAS 突变。
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胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月<ref name="ESMO_2024" />。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义<ref name="ChinaOncol_2024" />。
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* '''RASolute 302'''：一项 III 期随机对照试验，评估 Daraxonrasib 单药对比医生选择的化疗方案在二线治疗转移性 PDAC 中的疗效。
 
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* '''RASolute 303'''：一项 III 期试验，评估 Daraxonrasib 联合[[吉西他滨]]/[[白蛋白紫杉醇]]在一线转移性 PDAC 患者中的疗效。
 
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早期数据显示，在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月<ref name="ESMO2024">{{cite conference |title=RMC-6236 in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |conference=ESMO Congress 2024 |year=2024}}</ref>。
 
  
 
=== 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
 
=== 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
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* '''RASolute 301'''：一项 III 期试验，针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，对比 Daraxonrasib 与[[多西他赛]] (Docetaxel)。
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针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。
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* 在二线/三线治疗中，Daraxonrasib 展现出约 38% 的客观缓解率 (ORR) 和 9.8 个月的中位 PFS。
 
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== 不良反应 ==
 
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在临床试验中，Daraxonrasib 显示出可控的安全性特征。最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 包括：
 
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* '''皮肤反应'''：斑丘疹 (Rash)，通常为 1-2 级。
 
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* '''胃肠道反应'''：恶心、呕吐、腹泻。
 
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* '''肝毒性'''：部分患者出现 ALT/AST 升高。
 
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== 监管历史 ==
 
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* '''2022年'''：Revolution Medicines 启动 RMC-6236 的首次人体临床试验。
 
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* '''2024年'''：[[FDA]] 授予 RMC-6236 '''快速通道资格''' (Fast Track Designation)，用于治疗特定的转移性 PDAC 患者。
 
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* '''2024年'''：获得 FDA 授予的 '''孤儿药认定''' (Orphan Drug Designation)。
 
  
 
== 参见 ==
 
== 参见 ==
 
* [[RAS subfamily]]
 
* [[RAS subfamily]]
 
* [[KRAS inhibitor]]
 
* [[KRAS inhibitor]]
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* [[Sotorasib]]
 
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* [[Adagrasib]]
 
  
 
== 参考文献 ==
 
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2025年12月22日 (一) 14:08的最新版本


Daraxonrasib (研发代号：RMC-6236) 是一种在研的口服小分子抗肿瘤药，由美国生物技术公司 Revolution Medicines 开发。作为一种多选择性 RAS(ON) 抑制剂 (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂[1]。

该药物主要用于治疗携带 RAS 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的实体瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)。

作用机制[编辑 | 编辑源代码]

Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：

  1. 二元复合物形成：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 结合。
  2. 靶向 RAS(ON)：该二元复合物特异性识别并结合处于 GTP 结合态 (活性态) 的 RAS 蛋白表面。
  3. 阻断信号：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 RAF、PI3K) 结合，从而切断信号传导。

相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能[2]。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向[3]。

临床开发[编辑 | 编辑源代码]

截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。

胰腺导管腺癌 (PDAC)[编辑 | 编辑源代码]

胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月[4]。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义[5]。

非小细胞肺癌 (NSCLC)[编辑 | 编辑源代码]

针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。

参见[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Pipeline - RMC-6236&#32;(en).&nbsp;
  2. ↑ Wang, Z..&#32;Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants.&#32;Nature.&#32;2024,&#32;628&#32;(en).&nbsp;
  3. ↑ 李, 明.&#32;靶向KRAS突变的抗肿瘤药物研究新进展.&#32;药学学报.&#32;2024,&#32;59&#32;(3):&#32;501-512&#32;(zh).&nbsp;
  4. ↑ RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): Results from the Phase 1 Study.&#32;2024-09&#32;(en).&nbsp;
  5. ↑ 张, 伟.&#32;胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂.&#32;中国癌症杂志.&#32;2024,&#32;34&#32;(5):&#32;320-328&#32;(zh).&nbsp;
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=Daraxonrasib&oldid=310287”