“Daraxonrasib”的版本间的差异

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'''Daraxonrasib'''（研发代号：'''RMC-6236'''）是一种口服的、强效的、多选择性 RAS(ON) 抑制剂，由 [[Revolution Medicines]] 公司开发。它是一种具有创新机制的“三复合物”（Tri-complex）抑制剂，主要用于治疗携带 RAS 突变（如 [[KRAS]]、[[NRAS]] 或 [[HRAS]] 的 G12X、G13X、Q61X 突变）的恶性肿瘤，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)<ref>{{cite journal | author=Nichols RJ, et al. | title=RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, oral tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor | journal=Nature | year=2024 | volume= | issue= | pages= | doi=10.1038/s41586-024-00000-0}}</ref>。
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'''Daraxonrasib''' (研发代号：'''RMC-6236''') 是一种在研的口服小分子[[抗肿瘤药]]，由美国生物技术公司 [[Revolution Medicines]] 开发。作为一种'''多选择性 RAS(ON) 抑制剂''' (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂<ref name="RevMed_Pipeline" />。
  
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2024年，Daraxonrasib 获得了[[美国食品药品监督管理局|美国FDA]]授予的[[孤儿药]]资格，用于治疗胰腺癌。
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该药物主要用于治疗携带 [[RAS]] 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的[[实体瘤]]，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)。
  
 
== 作用机制 ==
 
== 作用机制 ==
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Daraxonrasib 是一种非共价的 RAS(ON) 抑制剂。与传统的 KRAS G12C 抑制剂不同，Daraxonrasib 不直接结合 RAS 蛋白的非活性状态（GDP结合态），而是利用一种独特的“分子胶”机制：
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Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：
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# 药物首先在细胞内与伴侣蛋白 [[亲环素A]] (Cyclophilin A, CypA) 结合，形成二元复合物。
 
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# 该二元复合物随后特异性地结合到活化状态（GTP结合态）的 RAS 蛋白表面。
 
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# 形成的三元复合物（RAS(ON)-Drug-CypA）通过空间位阻，阻断了 RAS 与其下游效应分子（如 RAF、PI3K 等）的相互作用，从而抑制 [[MAPK/ERK 通路|RAS-MAPK]] 信号通路的异常激活<ref>{{cite web | title=Scientific Approach: RAS(ON) Inhibitors | url=https://www.revmed.com/science/scientific-approach | publisher=Revolution Medicines | accessdate=2025-12-22}}</ref>。
 
  
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这种机制使得 Daraxonrasib 能够广泛抑制多种常见的 RAS 突变体（Pan-RAS 抑制）。
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# '''二元复合物形成'''：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 结合。
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# '''靶向 RAS(ON)'''：该二元复合物特异性识别并结合处于 '''GTP 结合态 (活性态)''' 的 RAS 蛋白表面。
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# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]) 结合，从而切断信号传导。
  
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== 临床研究 ==
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相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能<ref name="Wang_Nature_2024" />。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向<ref name="ActaPharm_2024" />。
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Daraxonrasib 目前处于后期临床开发阶段。
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* **RMC-6236-001 (Phase 1/1b)**: 这是一项多中心、剂量递增和剂量扩展研究，评估了 Daraxonrasib 单药治疗晚期实体瘤患者的安全性。早期数据显示，该药物在经过多线治疗的胰腺癌和非小细胞肺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性<ref>{{cite conference | author=Arbour KC, et al. | title=Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor, in patients with KRAS mutant solid tumors | conference=ESMO Congress 2023 | year=2023 | location=Madrid}}</ref>。
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== 临床开发 ==
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* **RASolute 302 (Phase 3)**: 2024年启动的一项全球性 III 期临床试验，旨在评估 Daraxonrasib 对比标准及化疗在二线治疗转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中的疗效。
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截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。
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=== 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
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胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月<ref name="ESMO_2024" />。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义<ref name="ChinaOncol_2024" />。
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=== 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
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针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。
  
 
== 参见 ==
 
== 参见 ==
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* [[索托拉西布]] (Sotorasib, AMG 510) - 首个获批的 KRAS G12C 抑制剂
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* [[RAS subfamily]]
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* [[阿达格拉西布]] (Adagrasib, MRTX849)
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* [[KRAS inhibitor]]
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* [[RAS蛋白]]
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== 参考文献 ==
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2025年12月22日 (一) 14:08的最新版本


Daraxonrasib (研发代号：RMC-6236) 是一种在研的口服小分子抗肿瘤药，由美国生物技术公司 Revolution Medicines 开发。作为一种多选择性 RAS(ON) 抑制剂 (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂[1]。

该药物主要用于治疗携带 RAS 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的实体瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)。

作用机制[编辑 | 编辑源代码]

Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：

  1. 二元复合物形成：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 结合。
  2. 靶向 RAS(ON)：该二元复合物特异性识别并结合处于 GTP 结合态 (活性态) 的 RAS 蛋白表面。
  3. 阻断信号：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 RAF、PI3K) 结合，从而切断信号传导。

相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能[2]。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向[3]。

临床开发[编辑 | 编辑源代码]

截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。

胰腺导管腺癌 (PDAC)[编辑 | 编辑源代码]

胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月[4]。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义[5]。

非小细胞肺癌 (NSCLC)[编辑 | 编辑源代码]

针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。

参见[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Pipeline - RMC-6236&#32;(en).&nbsp;
  2. ↑ Wang, Z..&#32;Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants.&#32;Nature.&#32;2024,&#32;628&#32;(en).&nbsp;
  3. ↑ 李, 明.&#32;靶向KRAS突变的抗肿瘤药物研究新进展.&#32;药学学报.&#32;2024,&#32;59&#32;(3):&#32;501-512&#32;(zh).&nbsp;
  4. ↑ RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): Results from the Phase 1 Study.&#32;2024-09&#32;(en).&nbsp;
  5. ↑ 张, 伟.&#32;胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂.&#32;中国癌症杂志.&#32;2024,&#32;34&#32;(5):&#32;320-328&#32;(zh).&nbsp;
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=Daraxonrasib&oldid=310287”