“克唑替尼”的版本间的差异

来自医学百科
 
（未显示同一用户的1个中间版本）
第1行： 第1行：
−
{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
+
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
−
! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 阿来替尼 (Alectinib)
 
−
|-
 
−
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Alectinib_structure.svg|220px|frameless]]<br /><small>阿来替尼化学结构式</small>
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 药物类型
 
−
| 第二代 ALK/RET 抑制剂
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 商品名
 
−
| 安圣莎 (Alecensa)
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 研发公司
 
−
| [[中外制药]] (Chugai) / [[罗氏]] (Roche)
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 给药途径
 
−
| 口服
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 化学式
 
−
| C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 摩尔质量
 
−
| 482.62 g·mol<sup>−1</sup>
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 关键靶点
 
−
| ALK, RET
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 适应症
 
−
| ALK阳性 NSCLC (一线/二线/术后辅助)
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | 常见副作用
 
−
| 便秘、水肿、肌痛、贫血
 
−
|-
 
−
! style="text-align:left;" | CAS号
 
−
| 1256580-46-7
 
−
|}
 
  
−
'''阿来替尼'''（English: Alectinib，商品名：'''安圣莎'''/'''Alecensa'''），是一种口服的、高选择性[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由日本[[中外制药]]（罗氏集团）研发。
+
    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 +
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 +
            <strong>克唑替尼</strong>（Crizotinib），研发代号 <strong>PF-02341066</strong>，商品名<strong>赛可瑞</strong>（Xalkori），是由辉瑞公司（Pfizer）研发的全球首个针对 <strong>[[ALK]]</strong>（间变性淋巴瘤激酶）的小分子靶向药物。它最初是作为 <strong>[[MET]]</strong> 抑制剂开发的，但在临床试验中意外发现对 ALK 融合阳性患者具有惊人的疗效，从而被誉为药物研发史上的“意外之喜”。作为<strong>第一代</strong> ALK/ROS1/MET 多靶点抑制剂，克唑替尼成功将晚期 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）患者的生存期显著延长。然而，由于其分子结构难以穿透<strong>[[血脑屏障]]</strong>，患者容易发生<strong>[[脑转移]]</strong>，这限制了其在 ALK 领域的长期应用，但在 <strong>[[ROS1]]</strong> 融合及 MET 14外显子跳跃突变肺癌中，它仍是重要的标准治疗方案之一。
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
它是目前全球及中国临床指南（CSCO/NCCN）推荐的**ALK阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）**首选一线治疗药物。相比第一代药物[[克唑替尼]]，阿来替尼具有更强的效力、更长的无进展生存期（PFS）以及卓越的**入脑能力**<ref name="Peters2017">Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2017;377(9):829-838.</ref>。
+
    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 +
       
 +
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 +
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Crizotinib / 克唑替尼</div>
 +
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">First-in-Class ALK/ROS1 Inhibitor (点击展开)</div>
 +
        </div>
 +
       
 +
        <div class="mw-collapsible-content">
 +
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 +
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 +
                    [[Image:Crizotinib_chemical_structure_and_binding.png|100px|克唑替尼分子结构]]
 +
                </div>
 +
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">辉瑞 (Pfizer)</div>
 +
            </div>
  
−
== 研发背景与机制 ==
+
            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
−
阿来替尼的设计初衷是为了克服第一代抑制剂（克唑替尼）的耐药性及血脑屏障穿透力差的问题。
+
                <tr>
−
* '''高选择性'''：主要针对 **ALK** 和 **RET** 靶点，对 MET 激酶无抑制作用（与克唑替尼不同）。
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物代系</th>
−
* '''血脑屏障穿透'''：阿来替尼不是药物流出泵（P-gp）的底物，因此能高浓度进入脑组织，对脑转移病灶有显著疗效<ref name="Kodama2014">Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. ''Cancer Chemother Pharmacol''. 2014;74(5):1023-1028.</ref>。
+
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>第一代</strong> (1st Gen)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[ALK]]</strong>, <strong>[[ROS1]]</strong>, <strong>[[MET]]</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">批准年份</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2011年 (FDA, ALK)<br>2016年 (FDA, ROS1)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药剂量</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">250 mg <strong>BID</strong> (随餐)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要缺陷</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>入脑能力差</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要副作用</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">视觉异常 (幻视)<br>恶心呕吐, 水肿</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">当前地位</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">ROS1/MET 一线<br>ALK 二线/三线</td>
 +
                </tr>
 +
            </table>
 +
        </div>
 +
    </div>
  
−
== 临床应用 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：意外的发现</h2>
−
=== 1. 晚期 ALK 阳性 NSCLC ===
+
   
−
* '''一线治疗'''：基于著名的 '''ALEX 研究'''（全球多中心III期临床），阿来替尼头对头比较完胜克唑替尼。最新随访数据显示，阿来替尼的中位无进展生存期（mPFS）高达 **34.8个月**（vs 克唑替尼 10.9个月），将疾病进展或死亡风险降低了57%<ref name="Mok2020">Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. ''Ann Oncol''. 2020;31(8):1056-1064.</ref>。
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
* '''脑转移治疗'''：对于基线有脑转移的患者，阿来替尼显示出强大的颅内控制率，显著延缓了中枢神经系统（CNS）的进展。
+
        克唑替尼的故事是转化医学的经典案例。
 +
    </p>
  
−
=== 2. 术后辅助治疗 ===
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
* 2024年，基于 '''ALINA 研究'''，阿来替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC切除术后的辅助治疗（IB-IIIA期）。结果显示，与铂类化疗相比，阿来替尼显著降低了疾病复发或死亡风险，这是ALK领域首个获批的辅助治疗靶向药物<ref name="Wu2024">Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2024;390(14):1265-1276.</ref>。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong>
 +
            <br>克唑替尼是一种氨基吡啶类小分子，它通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断磷酸基团的转移，从而抑制 <strong>[[MET]]</strong>、<strong>[[ALK]]</strong> 和 <strong>[[ROS1]]</strong> 的自磷酸化及下游信号传导。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多靶点特性：</strong>
 +
            <br>虽然最初设计用于抑制 MET（c-Met），但由于激酶结构的同源性，它对 ALK 和 ROS1 表现出了极高的抑制活性。这种“不专一”反而成就了它在三种不同驱动基因肺癌中的广泛应用。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 特殊不良反应 ==
+
    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床景观：辉煌与退位</h2>
−
虽然阿来替尼的整体耐受性优于克唑替尼（胃肠道反应较少），但仍需关注以下特定副作用<ref name="Ou2016">Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. ''J Clin Oncol''. 2016;34(7):661-668.</ref>：
+
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
* '''肌痛与CPK升高'''：患者常报告肌肉酸痛，需定期监测肌酸磷酸激酶（CPK）水平。
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">ALK 领域的“前浪”</h3>
−
* '''贫血'''：部分患者会出现血红蛋白下降。
+
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
* '''肝功能异常'''：胆红素或转氨酶升高。
+
            在 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼相比化疗将中位 PFS 从 7 个月提升至 10.9 个月，确立了 ALK 阳性肺癌的一线标准。然而，随着更强效、高入脑的二代药物（<strong>[[阿来替尼]]</strong>）的出现，克唑替尼在 ALK 领域已逐渐退居二线。
−
* '''心动过缓'''：心率减慢，通常无症状。
+
        </p>
−
* '''光敏反应'''：虽然较少见，但建议服用期间防晒。
+
    </div>
  
−
== 与克唑替尼的比较 ==
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
−
{| class="wikitable"
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
−
! 特性 !! 克唑替尼 (一代) !! 阿来替尼 (二代)
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
|-
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">适应症</th>
−
| '''入脑能力''' || 差 || '''强'''
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 30%;">疗效数据 (PFS/ORR)</th>
−
|-
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 50%;">临床现状</th>
−
| '''一线 mPFS''' || ~10.9 个月 || '''~34.8 个月'''
+
            </tr>
−
|-
+
            <tr>
−
| '''ROS1 靶点''' || 有效 || '''无效'''
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[ALK]]</strong> 阳性</td>
−
|-
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">mPFS ~10.9 个月</td>
−
| '''主要副作用''' || 视觉异常、呕吐 || 便秘、肌痛
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">不再是一线首选（被阿来替尼/洛拉替尼取代）。主要用于经济受限地区或后续序贯治疗。</td>
−
|}
+
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[ROS1]]</strong> 阳性</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">mPFS ~19.2 个月<br>ORR 72%</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>一线标准 (SoC)</strong>。疗效显著优于 ALK，但同样面临脑转移控制不佳的问题。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[MET]]</strong> ex14</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ORR ~32%</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">获批用于 MET 14外显子跳跃突变，但疗效弱于赛沃替尼或卡马替尼。</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
== 参见 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">阿喀琉斯之踵：血脑屏障</h2>
−
* [[非小细胞肺癌]]
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
* [[克唑替尼]] (一代 ALK-TKI)
+
        克唑替尼最大的局限在于其是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，由于 P-gp 的“外排泵”作用，药物难以进入脑组织。
−
* [[洛拉替尼]] (三代 ALK-TKI)
+
    </p>
−
* [[布加替尼]] (二代 ALK-TKI)
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移逃逸：</strong>
 +
            <br>许多患者在全身肿瘤控制良好的情况下，率先出现颅内进展。数据显示，使用克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达 40%-50%。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong>
 +
            <br>• <strong>ALK：</strong> 主要是 <strong>[[L1196M]]</strong>（守门员突变）和 [[G1202R]]。
 +
            <br>• <strong>ROS1：</strong> 主要是 <strong>[[G2032R]]</strong>（溶剂前沿突变），该突变直接导致克唑替尼失效，需换用 [[瑞普替尼]]。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 参考文献 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
<references />
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. (2010).</strong> <em>Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2010;363(18):1693-1703.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[开山之作]：I 期临床研究。首次报道了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 患者中 57% 的客观缓解率，开启了肺癌精准治疗的新纪元。</span>
 +
        </p>
  
−
[[Category:抗肿瘤药物]]
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
[[Category:罗氏]]
+
            [2] <strong>Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. (2014).</strong> <em>First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2014;371(23):2167-2177.<br>
−
[[Category:ALK抑制剂]]
+
            <span style="color: #475569;">[PROFILE 1014]：确立一线地位的 III 期研究。证明克唑替尼在 PFS 和 ORR 上全面优于标准含铂化疗。</span>
 +
        </p>
 +
 
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014).</strong> <em>Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2014;371(21):1963-1971.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[ROS1 扩充]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中具有惊人的 72% 缓解率，使其适应症扩展至 ROS1 领域。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
 +
 
 +
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 +
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 +
            克唑替尼 · 知识图谱
 +
        </div>
 +
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">后继药物</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">ALK: [[阿来替尼]] • ROS1: [[恩曲替尼]] • MET: [[赛沃替尼]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">特征副作用</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[视觉异常]]</strong> (光影拖尾) • 恶心 • 转氨酶升高</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药机制</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">ALK [[L1196M]] • ROS1 [[G2032R]] • [[脑转移]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">历史地位</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">开启了肺癌<strong>[[精准医疗]]</strong> 2.0 时代 (继 EGFR 之后)</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
 +
 
 +
</div>

2026年1月24日 (六) 23:53的最新版本

克唑替尼（Crizotinib），研发代号 PF-02341066，商品名赛可瑞（Xalkori），是由辉瑞公司（Pfizer）研发的全球首个针对 ALK（间变性淋巴瘤激酶）的小分子靶向药物。它最初是作为 MET 抑制剂开发的，但在临床试验中意外发现对 ALK 融合阳性患者具有惊人的疗效，从而被誉为药物研发史上的“意外之喜”。作为第一代 ALK/ROS1/MET 多靶点抑制剂，克唑替尼成功将晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期显著延长。然而，由于其分子结构难以穿透血脑屏障，患者容易发生脑转移，这限制了其在 ALK 领域的长期应用，但在 ROS1 融合及 MET 14外显子跳跃突变肺癌中，它仍是重要的标准治疗方案之一。

Crizotinib / 克唑替尼
First-in-Class ALK/ROS1 Inhibitor (点击展开)
辉瑞 (Pfizer)
药物代系 第一代 (1st Gen)
核心靶点 ALK, ROS1, MET
批准年份 2011年 (FDA, ALK)
2016年 (FDA, ROS1)
给药剂量 250 mg BID (随餐)
主要缺陷 入脑能力差
主要副作用 视觉异常 (幻视)
恶心呕吐, 水肿
当前地位 ROS1/MET 一线
ALK 二线/三线

药理机制：意外的发现

克唑替尼的故事是转化医学的经典案例。

  • ATP 竞争性抑制：
    克唑替尼是一种氨基吡啶类小分子，它通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断磷酸基团的转移，从而抑制 MET、ALK 和 ROS1 的自磷酸化及下游信号传导。
  • 多靶点特性：
    虽然最初设计用于抑制 MET（c-Met），但由于激酶结构的同源性，它对 ALK 和 ROS1 表现出了极高的抑制活性。这种“不专一”反而成就了它在三种不同驱动基因肺癌中的广泛应用。

临床景观：辉煌与退位

ALK 领域的“前浪”

在 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼相比化疗将中位 PFS 从 7 个月提升至 10.9 个月，确立了 ALK 阳性肺癌的一线标准。然而，随着更强效、高入脑的二代药物（阿来替尼）的出现，克唑替尼在 ALK 领域已逐渐退居二线。

适应症 疗效数据 (PFS/ORR) 临床现状
ALK 阳性 mPFS ~10.9 个月 不再是一线首选（被阿来替尼/洛拉替尼取代）。主要用于经济受限地区或后续序贯治疗。
ROS1 阳性 mPFS ~19.2 个月
ORR 72%		 一线标准 (SoC)。疗效显著优于 ALK，但同样面临脑转移控制不佳的问题。
MET ex14 ORR ~32% 获批用于 MET 14外显子跳跃突变，但疗效弱于赛沃替尼或卡马替尼。

阿喀琉斯之踵：血脑屏障

克唑替尼最大的局限在于其是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，由于 P-gp 的“外排泵”作用，药物难以进入脑组织。

  • 脑转移逃逸：
    许多患者在全身肿瘤控制良好的情况下，率先出现颅内进展。数据显示，使用克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达 40%-50%。
  • 耐药机制：
    • ALK： 主要是 L1196M（守门员突变）和 G1202R。
    • ROS1： 主要是 G2032R（溶剂前沿突变），该突变直接导致克唑替尼失效，需换用 瑞普替尼。
       学术参考文献与权威点评

[1] Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. (2010). Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2010;363(18):1693-1703.
[开山之作]：I 期临床研究。首次报道了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 患者中 57% 的客观缓解率，开启了肺癌精准治疗的新纪元。

[2] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2167-2177.
[PROFILE 1014]：确立一线地位的 III 期研究。证明克唑替尼在 PFS 和 ORR 上全面优于标准含铂化疗。

[3] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(21):1963-1971.
[ROS1 扩充]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中具有惊人的 72% 缓解率，使其适应症扩展至 ROS1 领域。 

           克唑替尼 · 知识图谱
后继药物 ALK: 阿来替尼 • ROS1: 恩曲替尼 • MET: 赛沃替尼
特征副作用 视觉异常 (光影拖尾) • 恶心 • 转氨酶升高
耐药机制 ALK L1196M • ROS1 G2032R • 脑转移
历史地位 开启了肺癌精准医疗 2.0 时代 (继 EGFR 之后)
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=克唑替尼&oldid=315581”