“HRS-4642”的版本间的差异

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== 1. 简介 (Introduction) ==
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
HRS-4642 是由中国恒瑞医药(Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.)自主研发的一款强效、高选择性的 KRAS G12D 抑制剂。它是国内首个、全球范围内较早进入临床试验阶段的针对 KRAS G12D 突变的靶向药物。
 
  
== 2. 研发背景与意义 (Background) ==
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
靶点:KRAS 是实体瘤中最常见的突变[[基因]]之一。其中,KRAS G12D 突变是 KRAS 突变中最常见的亚型,广泛存在于[[胰腺癌]][[结直肠癌]][[非小细胞肺癌]]中。
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>HRS-4642</strong> 是由中国<strong>[[恒瑞医药]]</strong>自主研发的一款高选择性、长效的 <strong>[[KRAS G12D]]</strong> 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂,它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂,HRS-4642 采用了非共价结合机制,并通过特殊的<strong>[[脂质体]]</strong>制剂技术延长半衰期,不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性,更在近期正式迈入关键的<strong>[[III期临床]]</strong>试验阶段,有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。
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        </p>
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    </div>
  
突破:长期以来,KRAS G12D 被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 的出现填补了该领域的临床空白,旨在解决传统疗法对该[[突变]]类型疗效有限的问题。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">KRAS G12D Inhibitor (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[Image:HRS-4642_liposome_structure_mechanism.png|100px|HRS-4642 脂质体结构与 G12D 结合]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">G12D 特异性 / 脂质体递送</div>
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            </div>
  
== 3. 作用机制 (Mechanism of Action) ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
直接抑制:HRS-4642 能够特异性地、非共价地结合 KRAS G12D 突变蛋白,具有极高的亲和力(Kd = 0.083 nM)。
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发代号</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HRS-4642</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发商</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[KRAS G12D]]</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">机制分类</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">非共价抑制剂</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>Phase II/III</strong> (胰腺癌)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心适应症</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">剂型特点</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[脂质体]]</strong>注射液 (Liposomal)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合方案</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">+ AG方案 (吉西他滨/白紫)</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
阻断通路:通过结合突变蛋白,抑制下游 [[MEK]] 和 [[ERK]] 蛋白的磷酸化,从而阻断[[癌细胞]]的[[增殖]]信号通路。
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术突破:攻克 G12D 的“中国方案”</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变,但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基(如 G12C 那样),其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略:
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    </p>
  
微环境重塑:研究表明,HRS-4642 能够重塑[[肿瘤免疫]]微环境,使其从“冷肿瘤”向有利于[[免疫]]攻击的“热肿瘤”转变(即趋向于免疫许可型)。
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合:</strong>
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            <br>不同于 Sotorasib 的共价结合,HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白,能够持续将其锁定在非活性状态,阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脂质体递送系统:</strong>
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            <br>这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种<strong>[[脂质体]]</strong>制剂,它不仅解决了药物溶解度问题,还显著延长了药物的半衰期,提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度,从而实现更持久的抑制效果。</li>
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    </ul>
  
联合增效:临床前研究发现,HRS-4642 [[蛋白酶]]体抑制剂(如[[卡非佐米]])联用具有协同抗肿瘤作用。
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    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床里程碑:直指胰腺癌一线治疗</h2>
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    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">Phase III 关键进展</h3>
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        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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            截至 2025 年底,HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 <strong>[[III期临床]]</strong> 试验(NCT07232875),成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。
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        </p>
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        <p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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            <strong>早期数据亮点 (ESMO 2025):</strong><br>
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            在 Ib/II 期研究中,HRS-4642 联合 AG 方案(吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇)一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌:
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            <br>• <strong>客观缓解率 (ORR):</strong> 达到 <strong>63.3%</strong>,远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。<br>
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            • <strong>疾病控制率 (DCR):</strong> 高达 93.3%。<br>
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            • <strong>安全性:</strong> 整体耐受性良好,未出现因不良事件导致的治疗终止。
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        </p>
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    </div>
  
== 4. 临床研究进展 (Clinical Trials) ==
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    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
HRS-4642 目前正处于多项 I/II 期临床试验阶段,主要代号包括 NCT05533463 等。
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
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            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">对比维度</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">HRS-4642</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">MRTX1133 (竞品)</th>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">靶点特异性</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">剂型</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>注射剂 (脂质体)</strong></td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 (主要优势)</td>
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            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床进度</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>III 期 (一线胰腺癌)</strong></td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I/II 期</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">研发企业</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">恒瑞医药 (中国)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Mirati / BMS (美国)</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
首秀数据 (ESMO 2023):
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 +
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Wang L, et al. (2025).</strong> <em>Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study.</em> <strong>[[ESMO Congress 2025]]</strong>. Oral Presentation.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]:最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上,王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据,63.3% 的 ORR 令人振奋,确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。</span>
 +
        </p>
  
在 2023 年[[欧洲肿瘤内科学会]] (ESMO) 大会上,同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授口头汇报了 I 期临床研究数据。
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>ClinicalTrials.gov. (2025).</strong> <em>HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer.</em> <strong>NCT07232875</strong>.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]:关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息,标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺,是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。</span>
 +
        </p>
  
受试群体:既往标准治疗失败的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者(包括[[肺腺癌]]、[[结直肠癌]]等)。
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Hengrui Medicine. (2026).</strong> <em>Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection.</em> <strong>[[Shanghai Stock Exchange Announcement]]</strong>. Jan 21, 2026.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]:官方进展。恒瑞医药发布的最新公告,确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症(如胰腺癌)中获得新的临床批件,显示出持续的开发投入。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
安全性:药物耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性 (DLT)
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 +
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 +
            HRS-4642 · 知识图谱
 +
        </div>
 +
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心靶点</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] (胰腺癌/肠癌驱动) • [[RAS-MAPK通路]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物类型</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脂质体]]注射液 • 非共价抑制剂</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞品药物</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] (Pan-RAS) • [[HRS-4642]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗组合</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">+ [[AG方案]] (胰腺癌一线) • + [[西妥昔单抗]] (肠癌)</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
初步疗效:在接受治疗的患者中观察到了部分缓解 (PR) 和病情稳定 (SD),显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
+
</div>
 
 
正在进行的探索:
 
 
 
除了单药治疗,目前已有研究探索 HRS-4642 联合化疗(如 AG 方案:[[吉西他滨]]+白蛋白[[紫杉醇]])、联合 EGFR 抑制剂(如[[尼妥珠单抗]])、联合免疫检查点抑制剂(如 Adebrelimab)在胰腺癌等难治性肿瘤中的应用。
 
 
 
== 5. 适应症 (Indications) ==
 
主要针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤,重点包括:
 
 
 
[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)
 
 
 
[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
 
 
 
[[结直肠癌]] (CRC)
 
 
 
[[卵巢癌]]等其他实体瘤
 
 
 
== 参考文献 (References) ==
 
ESMO 2023 会议报告:
 
 
 
Zhou, C., et al. "Phase I study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation." Annals of Oncology, 2023. (ESMO 2023 Proffered Paper Presentation).
 
 
 
注:这是全球范围内首个公布的 KRAS G12D 抑制剂临床数据。
 
 
 
学术期刊论文:
 
 
 
Wang, J., ..., Ren, S., et al. "Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer." Cancer Cell, 2024 Jun. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.06.004.
 
 
 
注:该文章详细阐述了 HRS-4642 的临床前机制及其重塑肿瘤微环境的能力。
 
 
 
临床试验注册信息:
 
 
 
NCT05533463: Phase I Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS G12D Mutation. (Source: ClinicalTrials.gov)
 
 
 
NCT07232875: A Phase III Clinical Trial of HRS-4642 in Combination With Chemotherapy vs Placebo in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Carcinoma Harboring KRAS G12D Gene Mutation.
 
 
 
企业官方公告:
 
 
 
恒瑞医药. "2023 ESMO优选口头报
 

2026年1月23日 (五) 03:38的最新版本

HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款高选择性、长效的 KRAS G12D 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂,它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂,HRS-4642 采用了非共价结合机制,并通过特殊的脂质体制剂技术延长半衰期,不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性,更在近期正式迈入关键的III期临床试验阶段,有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。

HRS-4642
KRAS G12D Inhibitor (点击展开)
G12D 特异性 / 脂质体递送
研发代号 HRS-4642
开发商 恒瑞医药 (Hengrui)
靶点 KRAS G12D
机制分类 非共价抑制剂
临床阶段 Phase II/III (胰腺癌)
核心适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌
剂型特点 脂质体注射液 (Liposomal)
联合方案 + AG方案 (吉西他滨/白紫)

技术突破:攻克 G12D 的“中国方案”

KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变,但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基(如 G12C 那样),其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略:

  • 非共价高亲和力结合:
    不同于 Sotorasib 的共价结合,HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白,能够持续将其锁定在非活性状态,阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。
  • 脂质体递送系统:
    这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种脂质体制剂,它不仅解决了药物溶解度问题,还显著延长了药物的半衰期,提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度,从而实现更持久的抑制效果。

临床里程碑:直指胰腺癌一线治疗

Phase III 关键进展

截至 2025 年底,HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 III期临床 试验(NCT07232875),成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。

早期数据亮点 (ESMO 2025):
在 Ib/II 期研究中,HRS-4642 联合 AG 方案(吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇)一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌:
客观缓解率 (ORR): 达到 63.3%,远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。
疾病控制率 (DCR): 高达 93.3%。
安全性: 整体耐受性良好,未出现因不良事件导致的治疗终止。

对比维度 HRS-4642 MRTX1133 (竞品)
靶点特异性 KRAS G12D KRAS G12D
剂型 注射剂 (脂质体) 口服 (主要优势)
临床进度 III 期 (一线胰腺癌) I/II 期
研发企业 恒瑞医药 (中国) Mirati / BMS (美国)
       学术参考文献与权威点评
       

[1] Wang L, et al. (2025). Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study. ESMO Congress 2025. Oral Presentation.
[学术点评]:最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上,王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据,63.3% 的 ORR 令人振奋,确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。

[2] ClinicalTrials.gov. (2025). HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. NCT07232875.
[学术点评]:关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息,标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺,是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。

[3] Hengrui Medicine. (2026). Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection. Shanghai Stock Exchange Announcement. Jan 21, 2026.
[学术点评]:官方进展。恒瑞医药发布的最新公告,确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症(如胰腺癌)中获得新的临床批件,显示出持续的开发投入。

           HRS-4642 · 知识图谱
核心靶点 KRAS G12D (胰腺癌/肠癌驱动) • RAS-MAPK通路
药物类型 脂质体注射液 • 非共价抑制剂
竞品药物 MRTX1133RMC-6236 (Pan-RAS) • HRS-4642
治疗组合 + AG方案 (胰腺癌一线) • + 西妥昔单抗 (肠癌)