“KRAS突变”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>HRS-4642</strong> 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、<strong>非共价</strong>（Non-covalent）的 <strong>KRAS G12D</strong> 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型，由于第12位突变为天冬氨酸（Asp），缺乏可供共价结合的活性基团，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 采用了独特的<strong>脂质体</strong>（Liposome）剂型设计，是全球范围内首批进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂之一。目前，该药物正在针对胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌开展多项 I/II/III 期临床试验。
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             <strong>HRS-4642</strong> 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、<strong>非共价</strong>（Non-covalent）的 <strong>KRAS G12D</strong> 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型。HRS-4642 采用了独特的<strong>脂质体</strong>（Liposome）剂型设计，以解决药物溶解度和体内分布问题，是全球范围内首个进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。目前，该药物正在全球多地开展针对实体瘤的 I/II 期临床试验，与美国的 MRTX1133 和 RMC-9805 等药物展开激烈的同类最佳（Best-in-Class）竞争。
 
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     </div>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">头号竞品</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">非共价小分子 (脂质体)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[MRTX1133]] (Mirati/BMS)</td>
 
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                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">其他竞品</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Phase I/II/III</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[RMC-9805]], [[ASP3082]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要适应症</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物剂型</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[胰腺导管腺癌]], [[结直肠癌]], [[NSCLC]]</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[脂质体]]注射液</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药途径</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">静脉注射 (IV)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">静脉注射 (IV)</td>
 +
                </tr>
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                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">特殊AE</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">[[高脂血症]] (载体相关)</td>
 
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                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第64行： 第68行：
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床数据：胰腺癌的新希望</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">全球竞品格局：G12D 的争夺战</h2>
 
      
 
      
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">早期试验数据 (ESMO/AACR)</h3>
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">差异化竞争</h3>
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             在 I 期临床试验（NCT05533463）中，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者中显示出了初步的抗肿瘤活性。
+
             G12D 抑制剂的研发主要分为三大路线：非共价小分子、PROTAC 降解剂和泛 RAS 抑制剂。HRS-4642 属于<strong>非共价小分子</strong>路线，其主要优势在于研发进度（全球首个入组）。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第76行： 第80行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">治疗模式</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">药物名称</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研发企业</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表现</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">技术路线</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">给药方式</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">HRS-4642</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">恒瑞医药 (中国)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脂质体、非共价</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">静脉注射 (IV)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">单药治疗</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fee2e2;">MRTX1133</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期 NSCLC / 胰腺癌</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;">Mirati / BMS</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者达到 PR（部分缓解），疾病控制率（DCR）良好，显示出初步的靶向缩瘤能力。</td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;">长效、非共价</td>
 +
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;">口服 (PO)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fee2e2;">联合化疗</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RMC-9805</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;"><strong>[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</strong></td>
+
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Revolution Med</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c; font-weight: bold;">潜力巨大。联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇有望突破“癌王”的一线治疗瓶颈。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">RAS(ON) G12D 选择性</td>
 +
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 (PO)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">ASP3082</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">所有队列</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Astellas</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要不良反应为<strong>[[高脂血症]]</strong>（脂质体载体所致）、皮疹和肝酶升高，整体耐受性可控。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PROTAC 蛋白降解剂</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">静脉注射 (IV)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
−
 
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">竞争格局与展望</h2>
 
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G12D 的蓝海市场：</strong>
 
−
            <br>相比于 G12C（主要在肺癌），G12D 在胰腺癌（~40%）和结直肠癌（~30%）中的突变率极高，患者基数庞大。HRS-4642 占据了国内研发的先发优势。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>全球竞争：</strong>
 
−
            <br>主要竞争对手包括 <strong>MRTX1133</strong>（Mirati/BMS，非共价）和 <strong>RMC-6236</strong>（Revolution，泛 RAS 抑制剂）。HRS-4642 的脂质体剂型是其差异化竞争的关键，但需关注给药便利性（IV vs Oral）。</li>
 
−
    </ul>
 
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
第111行： 第117行：
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
             [1] <strong>Zhou C, et al. (2023).</strong> <em>First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.</em> <strong>[[ESMO Asia Congress 2023]]</strong>. <br>
 
             [1] <strong>Zhou C, et al. (2023).</strong> <em>First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.</em> <strong>[[ESMO Asia Congress 2023]]</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，由周彩存教授团队牵头，证实了其安全性和初步疗效。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，证实了其安全性和初步疗效，确立了其全球首发的地位。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Wang J, et al. (2022).</strong> <em>Discovery of HRS-4642: A Highly Potent and Selective KRAS G12D Inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Wang X, et al. (2022).</strong> <em>Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：临床前研究摘要，阐述了药物的分子结构设计、高亲和力（Kd值）以及在异种移植模型中的抗肿瘤活性。</span>
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             <span style="color: #475569;">[点评]：详细阐述了最强竞品 MRTX1133 的药物化学设计，该药物目前被视为 G12D 领域的标杆分子。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
第131行： 第137行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">分子靶点</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心靶点</td>
 
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] • [[RAS通路]] • [[非共价抑制]]</td>
 
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] • [[RAS通路]] • [[非共价抑制]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞品药物</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞品药物</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[Sotorasib]] (G12C)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-9805]] • [[ASP3082]] • [[RMC-6236]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">

2026年1月28日 (三) 13:50的最新版本

HRS-4642 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、非共价（Non-covalent）的 KRAS G12D 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型。HRS-4642 采用了独特的脂质体（Liposome）剂型设计，以解决药物溶解度和体内分布问题，是全球范围内首个进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。目前，该药物正在全球多地开展针对实体瘤的 I/II 期临床试验，与美国的 MRTX1133 和 RMC-9805 等药物展开激烈的同类最佳（Best-in-Class）竞争。

HRS-4642
KRAS G12D Inhibitor (点击展开)
研发机构 恒瑞医药 (Hengrui)
核心靶点 KRAS G12D
头号竞品 MRTX1133 (Mirati/BMS)
其他竞品 RMC-9805, ASP3082
药物剂型 脂质体注射液
给药方式 静脉注射 (IV)
特殊AE 高脂血症 (载体相关)

分子机制：攻克“最难突变”

KRAS G12D 是 KRAS 家族中突变频率最高的亚型（约占所有 KRAS 突变的 40%），但药物开发难度远高于 G12C。HRS-4642 的机制创新点在于：

  • 非共价结合 (Non-covalent Binding)：
    G12D 突变将甘氨酸变为天冬氨酸（Asp），缺乏半胱氨酸的巯基，无法像 Sotorasib 那样形成共价键。HRS-4642 通过强效的非共价相互作用，占据 KRAS 蛋白的变构口袋，将其锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK/ERK 通路。
  • 脂质体递送 (Liposomal Delivery)：
    为了提高药物的溶解度、稳定性和在肿瘤组织的富集（EPR效应），HRS-4642 被封装在脂质体中。这种特殊的剂型使其在药代动力学上表现出长半衰期，但也带来了特定的不良反应（如高脂血症）。

全球竞品格局：G12D 的争夺战

差异化竞争

G12D 抑制剂的研发主要分为三大路线：非共价小分子、PROTAC 降解剂和泛 RAS 抑制剂。HRS-4642 属于非共价小分子路线，其主要优势在于研发进度（全球首个入组）。

药物名称 研发企业 技术路线 给药方式
HRS-4642 恒瑞医药 (中国) 脂质体、非共价 静脉注射 (IV)
MRTX1133 Mirati / BMS 长效、非共价 口服 (PO)
RMC-9805 Revolution Med RAS(ON) G12D 选择性 口服 (PO)
ASP3082 Astellas PROTAC 蛋白降解剂 静脉注射 (IV) 
       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Zhou C, et al. (2023). First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. ESMO Asia Congress 2023.
[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，证实了其安全性和初步疗效，确立了其全球首发的地位。

[2] Wang X, et al. (2022). Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[点评]：详细阐述了最强竞品 MRTX1133 的药物化学设计，该药物目前被视为 G12D 领域的标杆分子。

[3] Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. (2024). A Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors (NCT06385678). ClinicalTrials.gov.
[点评]：注册临床试验信息，展示了其最新的联合治疗策略（联合化疗、免疫治疗）布局。 

           HRS-4642 · 知识图谱
核心靶点 KRAS G12D • RAS通路 • 非共价抑制
竞品药物 MRTX1133 • RMC-9805 • ASP3082 • RMC-6236
核心适应症 胰腺癌 (PDAC) • 结直肠癌 (CRC) • 卵巢癌
技术特点 脂质体药物 • 高脂血症 (AE) • 静脉给药
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