“克唑替尼”的版本间的差异

来自医学百科
 
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{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 克唑替尼 (Crizotinib)
 
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Crizotinib_structure.svg|220px|frameless]]<br /><small>克唑替尼化学结构式</small>
 
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! style="text-align:left;" | 药物类型
 
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| 第一代 ALK/ROS1/MET 抑制剂
 
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! style="text-align:left;" | 商品名
 
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| 赛可瑞 (Xalkori)
 
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! style="text-align:left;" | 研发公司
 
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| [[辉瑞]] (Pfizer)
 
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! style="text-align:left;" | 给药途径
 
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| 口服
 
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! style="text-align:left;" | 化学式
 
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| C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>Cl<sub>2</sub>FN<sub>5</sub>O
 
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! style="text-align:left;" | 摩尔质量
 
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| 450.34 g·mol<sup>−1</sup>
 
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! style="text-align:left;" | 关键靶点
 
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| ALK, ROS1, c-MET
 
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! style="text-align:left;" | 适应症
 
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| ALK阳性 NSCLC<br>ROS1阳性 NSCLC
 
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! style="text-align:left;" | 独特副作用
 
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| 视觉异常 (闪光感)、水肿、心动过缓
 
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! style="text-align:left;" | CAS号
 
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| 877399-52-5
 
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|}
 
  
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'''克唑替尼'''（English: Crizotinib，商品名：'''赛可瑞'''/'''Xalkori'''），是一种口服的、多靶点[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由美国[[辉瑞]]公司（Pfizer）研发。
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>克唑替尼</strong>（Crizotinib），研发代号 <strong>PF-02341066</strong>，商品名<strong>赛可瑞</strong>（Xalkori），是由辉瑞公司（Pfizer）研发的全球首个针对 <strong>[[ALK]]</strong>（间变性淋巴瘤激酶）的小分子靶向药物。它最初是作为 <strong>[[MET]]</strong> 抑制剂开发的，但在临床试验中意外发现对 ALK 融合阳性患者具有惊人的疗效，从而被誉为药物研发史上的“意外之喜”。作为<strong>第一代</strong> ALK/ROS1/MET 多靶点抑制剂，克唑替尼成功将晚期 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）患者的生存期显著延长。然而，由于其分子结构难以穿透<strong>[[血脑屏障]]</strong>，患者容易发生<strong>[[脑转移]]</strong>，这限制了其在 ALK 领域的长期应用，但在 <strong>[[ROS1]]</strong> 融合及 MET 14外显子跳跃突变肺癌中，它仍是重要的标准治疗方案之一。
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        </p>
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    </div>
  
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它是全球首个获批用于治疗 **ALK**（间变性淋巴瘤激酶）阳性及 **ROS1** 阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）的靶向药物，被誉为肺癌精准治疗史上的里程碑<ref name="Kwauk2015">Kwauk S, Leighl NB. Crizotinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. ''Lancet Oncol''. 2015;16(12):e477.</ref>。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Crizotinib / 克唑替尼</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">First-in-Class ALK/ROS1 Inhibitor (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[Image:Crizotinib_chemical_structure_and_binding.png|100px|克唑替尼分子结构]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">辉瑞 (Pfizer)</div>
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            </div>
  
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== 研发背景与机制 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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克唑替尼最初是作为 **c-MET** 抑制剂开发的。但在临床试验早期，研究人员发现它对 **ALK** 融合基因也有极强的抑制作用，从而迅速转向针对ALK阳性肺癌的研发。
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                <tr>
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* '''多靶点抑制'''：它能竞争性结合ATP位点，有效抑制 ALK、ROS1 和 c-MET 激酶的活性。
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物代系</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>第一代</strong> (1st Gen)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[ALK]]</strong>, <strong>[[ROS1]]</strong>, <strong>[[MET]]</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">批准年份</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2011年 (FDA, ALK)<br>2016年 (FDA, ROS1)</td>
 +
                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药剂量</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">250 mg <strong>BID</strong> (随餐)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要缺陷</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>入脑能力差</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要副作用</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">视觉异常 (幻视)<br>恶心呕吐, 水肿</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">当前地位</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">ROS1/MET 一线<br>ALK 二线/三线</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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== 临床应用 ==
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：意外的发现</h2>
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=== 1. ALK阳性 NSCLC ===
+
   
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* '''历史地位'''：基于著名的 '''PROFILE 1014 研究'''，克唑替尼确立了其作为ALK阳性肺癌一线治疗的标准地位。研究显示，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼显著延长了无进展生存期（PFS：10.9个月 vs 7.0个月）<ref name="Solomon2014">Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. ''N Engl J Med''. 2014;371(23):2167-2177.</ref>。
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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* '''现状'''：由于克唑替尼'''难以穿透血脑屏障'''（容易发生脑转移）且耐药较快，目前一线治疗地位正逐渐被第二代（[[阿来替尼]]）和第三代药物（[[洛拉替尼]]）取代。
+
        克唑替尼的故事是转化医学的经典案例。
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    </p>
  
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=== 2. ROS1阳性 NSCLC ===
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
这是克唑替尼目前的优势领域。
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong>
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* '''标准疗法'''：基于 '''PROFILE 1001 研究'''，克唑替尼是全球首个获批治疗 ROS1 重排阳性晚期 NSCLC 的药物。对于 ROS1 阳性患者，其客观缓解率（ORR）高达 72%，中位 PFS 达到 19.2 个月<ref name="Shaw2014">Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. ''N Engl J Med''. 2014;371(21):1963-1971.</ref>。
+
            <br>克唑替尼是一种氨基吡啶类小分子，它通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断磷酸基团的转移，从而抑制 <strong>[[MET]]</strong>、<strong>[[ALK]]</strong> 和 <strong>[[ROS1]]</strong> 的自磷酸化及下游信号传导。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多靶点特性：</strong>
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            <br>虽然最初设计用于抑制 MET（c-Met），但由于激酶结构的同源性，它对 ALK 和 ROS1 表现出了极高的抑制活性。这种“不专一”反而成就了它在三种不同驱动基因肺癌中的广泛应用。</li>
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    </ul>
  
−
== 特殊不良反应 ==
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    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床景观：辉煌与退位</h2>
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克唑替尼具有一些非常独特且具有辨识度的副作用<ref name="Profile1014_Safety">Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. ''Lancet Oncol''. 2012;13(10):1011-1019.</ref>：
+
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
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* '''视觉障碍 (Visual disturbances)'''：这是克唑替尼最独特的副作用，发生率极高（约82%）。患者常描述为“视野中有闪光”、“光影拖尾”或“对光线适应困难”。这种症状通常出现在晨起或光线变化时，多为轻度，不影响日常生活。
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">ALK 领域的“前浪”</h3>
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* '''外周水肿'''：手脚肿胀。
+
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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* '''心动过缓'''：心率减慢。
+
            在 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼相比化疗将中位 PFS 从 7 个月提升至 10.9 个月，确立了 ALK 阳性肺癌的一线标准。然而，随着更强效、高入脑的二代药物（<strong>[[阿来替尼]]</strong>）的出现，克唑替尼在 ALK 领域已逐渐退居二线。
−
* '''转氨酶升高'''：需定期监测肝功能。
+
        </p>
 +
    </div>
  
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== 耐药性 ==
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
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大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼约1年后会产生耐药。
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
−
* '''中枢神经系统（CNS）进展'''：由于药物无法有效进入大脑，脑转移是克唑替尼治疗失败最常见的原因<ref name="Costa2015">Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. ''J Clin Oncol''. 2015;33(17):1881-1888.</ref>。
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
* '''继发突变'''：如ALK激酶域的 L1196M 突变或 G1269A 突变。
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">适应症</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 30%;">疗效数据 (PFS/ORR)</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 50%;">临床现状</th>
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            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[ALK]]</strong> 阳性</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">mPFS ~10.9 个月</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">不再是一线首选（被阿来替尼/洛拉替尼取代）。主要用于经济受限地区或后续序贯治疗。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[ROS1]]</strong> 阳性</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">mPFS ~19.2 个月<br>ORR 72%</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>一线标准 (SoC)</strong>。疗效显著优于 ALK，但同样面临脑转移控制不佳的问题。</td>
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            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[MET]]</strong> ex14</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ORR ~32%</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">获批用于 MET 14外显子跳跃突变，但疗效弱于赛沃替尼或卡马替尼。</td>
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            </tr>
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        </table>
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    </div>
  
−
== 参见 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">阿喀琉斯之踵：血脑屏障</h2>
−
* [[非小细胞肺癌]]
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
* [[ALK抑制剂]]
+
        克唑替尼最大的局限在于其是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，由于 P-gp 的“外排泵”作用，药物难以进入脑组织。
−
* [[阿来替尼]] (二代ALK-TKI)
+
    </p>
−
* [[洛拉替尼]] (三代ALK-TKI)
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移逃逸：</strong>
 +
            <br>许多患者在全身肿瘤控制良好的情况下，率先出现颅内进展。数据显示，使用克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达 40%-50%。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong>
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            <br>• <strong>ALK：</strong> 主要是 <strong>[[L1196M]]</strong>（守门员突变）和 [[G1202R]]。
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            <br>• <strong>ROS1：</strong> 主要是 <strong>[[G2032R]]</strong>（溶剂前沿突变），该突变直接导致克唑替尼失效，需换用 [[瑞普替尼]]。</li>
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    </ul>
  
−
== 参考文献 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
<references />
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. (2010).</strong> <em>Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2010;363(18):1693-1703.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[开山之作]：I 期临床研究。首次报道了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 患者中 57% 的客观缓解率，开启了肺癌精准治疗的新纪元。</span>
 +
        </p>
  
−
[[Category:抗肿瘤药物]]
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
[[Category:辉瑞]]
+
            [2] <strong>Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. (2014).</strong> <em>First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2014;371(23):2167-2177.<br>
−
[[Category:ALK抑制剂]]
+
            <span style="color: #475569;">[PROFILE 1014]：确立一线地位的 III 期研究。证明克唑替尼在 PFS 和 ORR 上全面优于标准含铂化疗。</span>
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        </p>
 +
 
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014).</strong> <em>Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2014;371(21):1963-1971.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[ROS1 扩充]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中具有惊人的 72% 缓解率，使其适应症扩展至 ROS1 领域。</span>
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        </p>
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    </div>
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    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 +
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 +
            克唑替尼 · 知识图谱
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        </div>
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">后继药物</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">ALK: [[阿来替尼]] • ROS1: [[恩曲替尼]] • MET: [[赛沃替尼]]</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">特征副作用</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[视觉异常]]</strong> (光影拖尾) • 恶心 • 转氨酶升高</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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2026年1月24日 (六) 23:53的最新版本

克唑替尼（Crizotinib），研发代号 PF-02341066，商品名赛可瑞（Xalkori），是由辉瑞公司（Pfizer）研发的全球首个针对 ALK（间变性淋巴瘤激酶）的小分子靶向药物。它最初是作为 MET 抑制剂开发的，但在临床试验中意外发现对 ALK 融合阳性患者具有惊人的疗效，从而被誉为药物研发史上的“意外之喜”。作为第一代 ALK/ROS1/MET 多靶点抑制剂，克唑替尼成功将晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期显著延长。然而，由于其分子结构难以穿透血脑屏障，患者容易发生脑转移，这限制了其在 ALK 领域的长期应用，但在 ROS1 融合及 MET 14外显子跳跃突变肺癌中，它仍是重要的标准治疗方案之一。

Crizotinib / 克唑替尼
First-in-Class ALK/ROS1 Inhibitor (点击展开)
辉瑞 (Pfizer)
药物代系 第一代 (1st Gen)
核心靶点 ALK, ROS1, MET
批准年份 2011年 (FDA, ALK)
2016年 (FDA, ROS1)
给药剂量 250 mg BID (随餐)
主要缺陷 入脑能力差
主要副作用 视觉异常 (幻视)
恶心呕吐, 水肿
当前地位 ROS1/MET 一线
ALK 二线/三线

药理机制：意外的发现

克唑替尼的故事是转化医学的经典案例。

  • ATP 竞争性抑制：
    克唑替尼是一种氨基吡啶类小分子，它通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断磷酸基团的转移，从而抑制 MET、ALK 和 ROS1 的自磷酸化及下游信号传导。
  • 多靶点特性：
    虽然最初设计用于抑制 MET（c-Met），但由于激酶结构的同源性，它对 ALK 和 ROS1 表现出了极高的抑制活性。这种“不专一”反而成就了它在三种不同驱动基因肺癌中的广泛应用。

临床景观：辉煌与退位

ALK 领域的“前浪”

在 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼相比化疗将中位 PFS 从 7 个月提升至 10.9 个月，确立了 ALK 阳性肺癌的一线标准。然而，随着更强效、高入脑的二代药物（阿来替尼）的出现，克唑替尼在 ALK 领域已逐渐退居二线。

适应症 疗效数据 (PFS/ORR) 临床现状
ALK 阳性 mPFS ~10.9 个月 不再是一线首选（被阿来替尼/洛拉替尼取代）。主要用于经济受限地区或后续序贯治疗。
ROS1 阳性 mPFS ~19.2 个月
ORR 72%		 一线标准 (SoC)。疗效显著优于 ALK，但同样面临脑转移控制不佳的问题。
MET ex14 ORR ~32% 获批用于 MET 14外显子跳跃突变，但疗效弱于赛沃替尼或卡马替尼。

阿喀琉斯之踵：血脑屏障

克唑替尼最大的局限在于其是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，由于 P-gp 的“外排泵”作用，药物难以进入脑组织。

  • 脑转移逃逸：
    许多患者在全身肿瘤控制良好的情况下，率先出现颅内进展。数据显示，使用克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达 40%-50%。
  • 耐药机制：
    • ALK： 主要是 L1196M（守门员突变）和 G1202R。
    • ROS1： 主要是 G2032R（溶剂前沿突变），该突变直接导致克唑替尼失效，需换用 瑞普替尼。
       学术参考文献与权威点评

[1] Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. (2010). Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2010;363(18):1693-1703.
[开山之作]：I 期临床研究。首次报道了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 患者中 57% 的客观缓解率，开启了肺癌精准治疗的新纪元。

[2] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2167-2177.
[PROFILE 1014]：确立一线地位的 III 期研究。证明克唑替尼在 PFS 和 ORR 上全面优于标准含铂化疗。

[3] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(21):1963-1971.
[ROS1 扩充]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中具有惊人的 72% 缓解率，使其适应症扩展至 ROS1 领域。 

           克唑替尼 · 知识图谱
后继药物 ALK: 阿来替尼 • ROS1: 恩曲替尼 • MET: 赛沃替尼
特征副作用 视觉异常 (光影拖尾) • 恶心 • 转氨酶升高
耐药机制 ALK L1196M • ROS1 G2032R • 脑转移
历史地位 开启了肺癌精准医疗 2.0 时代 (继 EGFR 之后)
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