“HRS-4642”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''$KRAS^{G12D}$''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 $KRAS^{G12D}$ 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>HRS-4642</strong> 是由中国<strong>[[恒瑞医药]]</strong>自主研发的一款高选择性、长效的 <strong>[[KRAS G12D]]</strong> 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的<strong>[[脂质体]]</strong>制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的<strong>[[III期临床]]</strong>试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。
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        </p>
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    </div>
  
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 300px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
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|+ style="font-size: 1.15em; font-weight: bold; padding: 15px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | HRS-4642 <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">(Hengrui Medicine)</span>
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
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| colspan="2" style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">KRAS G12D Inhibitor (点击展开)</div>
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<div style="width: 65px; height: 65px; margin: 0 auto; background: #eff6ff; border: 1px solid #dbeafe; border-radius: 18px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
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        </div>
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    <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">R&D</span>
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</div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 12px; font-weight: 500;">$KRAS^{G12D}$ 抑制剂 • 中国原研</div>
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 药物类型
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                    [[Image:HRS-4642_liposome_structure_mechanism.png|100px|HRS-4642 脂质体结构与 G12D 结合]]
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 非共价小分子抑制剂
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">G12D 特异性 / 脂质体递送</div>
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
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            </div>
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
 
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|-
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 给药途径
 
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 静脉注射 (IV)
 
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|-
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 注册号
 
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| style="padding: 10px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | CTR20254212
 
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|}
 
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</div>
 
  
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== 研发背景与全球地位 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发代号</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HRS-4642</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发商</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[KRAS G12D]]</strong></td>
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                </tr>
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                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">机制分类</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">非共价抑制剂</td>
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                </tr>
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                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>Phase II/III</strong> (胰腺癌)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心适应症</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">剂型特点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[脂质体]]</strong>注射液 (Liposomal)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合方案</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">+ AG方案 (吉西他滨/白紫)</td>
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                </tr>
 +
            </table>
 +
        </div>
 +
    </div>
  
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在 $KRAS^{G12D}$ 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”</h2>
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* **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]]（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
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* **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期[[胰腺癌]]的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动，标志着该原研药进入上市前的最后攻坚阶段。
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：
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    </p>
  
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== 作用机制 ==
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合：</strong>
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            <br>不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脂质体递送系统：</strong>
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            <br>这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种<strong>[[脂质体]]</strong>制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。</li>
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    </ul>
  
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    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗</h2>
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    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">Phase III 关键进展</h3>
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        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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            截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 <strong>[[III期临床]]</strong> 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。
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        </p>
 +
        <p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            <strong>早期数据亮点 (ESMO 2025)：</strong><br>
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            在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
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            <br>• <strong>客观缓解率 (ORR)：</strong> 达到 <strong>63.3%</strong>，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。<br>
 +
            • <strong>疾病控制率 (DCR)：</strong> 高达 93.3%。<br>
 +
            • <strong>安全性：</strong> 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。
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        </p>
 +
    </div>
  
 +
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 +
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">对比维度</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">HRS-4642</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">MRTX1133 (竞品)</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">靶点特异性</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">剂型</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>注射剂 (脂质体)</strong></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 (主要优势)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床进度</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>III 期 (一线胰腺癌)</strong></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I/II 期</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">研发企业</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">恒瑞医药 (中国)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Mirati / BMS (美国)</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
* **高亲和力结合**：利用分子构象精准嵌入 $KRAS^{G12D}$ 蛋白的 Switch II 口袋，解离常数 $K_d$ 达 $0.083\,\text{nM}$。
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
−
* **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **[[MAPK/ERK]]** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
+
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [1] <strong>Wang L, et al. (2025).</strong> <em>Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study.</em> <strong>[[ESMO Congress 2025]]</strong>. Oral Presentation.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。</span>
 +
        </p>
  
−
== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>ClinicalTrials.gov. (2025).</strong> <em>HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer.</em> <strong>NCT07232875</strong>.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。</span>
 +
        </p>
  
−
在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）在携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的晚期胰腺癌中表现优异：
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Hengrui Medicine. (2026).</strong> <em>Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection.</em> <strong>[[Shanghai Stock Exchange Announcement]]</strong>. Jan 21, 2026.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
−
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
+
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
−
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 30%; color: #1e3a8a;">临床评估指标</th>
+
            HRS-4642 · 知识图谱
−
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">HRS-4642 + 化疗方案结果</th>
+
        </div>
−
</tr>
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
−
<tr>
+
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">客观缓解率 (ORR)</td>
+
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心靶点</td>
−
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c; font-weight: bold;">63.3% <small>(历史标准疗法仅约 23%)</small></td>
+
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] (胰腺癌/肠癌驱动) • [[RAS-MAPK通路]]</td>
−
</tr>
+
            </tr>
−
<tr>
+
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">疾病控制率 (DCR)</td>
+
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物类型</td>
−
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">93.3%</td>
+
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脂质体]]注射液 • 非共价抑制剂</td>
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</tr>
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            </tr>
−
<tr>
+
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">6个月 PFS 率</td>
+
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞品药物</td>
−
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">89.3%</td>
+
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] (Pan-RAS) • [[HRS-4642]]</td>
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</tr>
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            </tr>
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</table>
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            <tr>
−
 
+
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗组合</td>
−
== 生物治疗的层次化关联 ==
+
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">+ [[AG方案]] (胰腺癌一线) • + [[西妥昔单抗]] (肠癌)</td>
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+
            </tr>
−
HRS-4642 的出现为胰腺癌的**[[多模态生物治疗]]**提供了核心支柱：
+
        </table>
−
# **靶向先行**：作为一线靶向方案，通过快速降低肿瘤负荷，为后续干预创造条件。
+
    </div>
−
# **免疫协同**：研究正探索其与 PD-1 抑制剂的联用，以期改善胰腺癌的“冷肿瘤”微环境。
 
−
# **疫苗与细胞疗法**：在 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂的基础上，未来有望联合针对该突变的**[[多肽疫苗]]**或 **[[TCR-T]]** 细胞治疗，通过多靶点联合攻击实现长期获益。
 
−
 
 
−
== 正在进行的确证性研究 ==
 
−
 
 
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<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
 
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<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
 
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
 
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
 
−
</tr>
 
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<tr>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">入组人群</td>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">未接受系统治疗的 $KRAS^{G12D}$ 突变晚期胰腺癌。</td>
 
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</tr>
 
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<tr>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">主要终点</td>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。</td>
 
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</tr>
 
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<tr>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标规模</td>
 
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">计划入组约 588 例患者。</td>
 
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</tr>
 
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</table>
 
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== 智慧医疗决策支持 ==
 
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在 **[[医疗AI系统]]** 中，HRS-4642 的最新 ESMO 数据已被集成至决策引擎。系统通过识别患者的 $KRAS^{G12D}$ 突变状态及体能评分，自动联动 `yixue.com` 知识库，实时匹配最新的临床试验招募信息，并辅助临床科学家动态评估其与**多肽疫苗**及**细胞治疗**的联合用药风险。
 
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== 参考文献 ==
 
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
 
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* [1] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study." *ESMO 2025 Oral Presentation*.
 
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* [2] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
 
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* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床." 2025-10-24.
 
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</div>
 
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
 
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 与 $KRAS^{G12D}$ 诊疗导航</div>
 
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{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
 
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|-
 
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物核心
 
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[非共价抑制剂]] • [[静脉注射型]] • [[恒瑞医药]]
 
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 联合方向
 
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗联合]] • [[TCR-T免疫调节]] • [[AG化疗方案]]
 
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|-
 
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 系统决策
 
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| style="padding: 10px;" | [[医疗AI决策]] • [[yixue.com全息库]] • [[确证性III期研究]]
 
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|}
 
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2026年1月23日 (五) 03:38的最新版本

HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款高选择性、长效的 KRAS G12D 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的脂质体制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的III期临床试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。

HRS-4642
KRAS G12D Inhibitor (点击展开)
G12D 特异性 / 脂质体递送
研发代号 HRS-4642
开发商 恒瑞医药 (Hengrui)
靶点 KRAS G12D
机制分类 非共价抑制剂
临床阶段 Phase II/III (胰腺癌)
核心适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC), 肺癌, 结直肠癌
剂型特点 脂质体注射液 (Liposomal)
联合方案 + AG方案 (吉西他滨/白紫)

技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”

KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：

  • 非共价高亲和力结合：
    不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。
  • 脂质体递送系统：
    这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种脂质体制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。

临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗

Phase III 关键进展

截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 III期临床 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。

早期数据亮点 (ESMO 2025)：
在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
• 客观缓解率 (ORR)： 达到 63.3%，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。
• 疾病控制率 (DCR)： 高达 93.3%。
• 安全性： 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。

对比维度 HRS-4642 MRTX1133 (竞品)
靶点特异性 KRAS G12D KRAS G12D
剂型 注射剂 (脂质体) 口服 (主要优势)
临床进度 III 期 (一线胰腺癌) I/II 期
研发企业 恒瑞医药 (中国) Mirati / BMS (美国) 
       学术参考文献与权威点评

[1] Wang L, et al. (2025). Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study. ESMO Congress 2025. Oral Presentation.
[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。

[2] ClinicalTrials.gov. (2025). HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. NCT07232875.
[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。

[3] Hengrui Medicine. (2026). Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection. Shanghai Stock Exchange Announcement. Jan 21, 2026.
[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。 

           HRS-4642 · 知识图谱
核心靶点 KRAS G12D (胰腺癌/肠癌驱动) • RAS-MAPK通路
药物类型 脂质体注射液 • 非共价抑制剂
竞品药物 MRTX1133 • RMC-6236 (Pan-RAS) • HRS-4642
治疗组合 + AG方案 (胰腺癌一线) • + 西妥昔单抗 (肠癌)
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