“MEK1”的版本间的差异

2026年1月7日 (三) 15:56的版本

MEK1，学名 丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1)，由 MAP2K1 基因（15q22.31）编码。作为 MAPK/ERK 通路 中的核心双特异性激酶，MEK1 负责接收上游 RAF 家族的磷酸化信号，并精准激活下游 ERK1/2。2026 年精准肿瘤学研究确认，MEK1 的激活型突变是 黑色素瘤 和 肺腺癌 产生获得性耐药的主因之一。此外，其胚系突变与 CFC 综合征 等发育性疾病密切相关，是目前变构抑制剂研发的基石靶点。

MEK1 (MAP2K1)

Genomic & Proteomic Card

MEK1 Kinase Domain
Allosteric Site

功能：双特异性激酶活性

Entrez ID	5604
HGNC 编号	6840
UniProt	Q02750
分子量	43.4 kDa
主要药物	曲美替尼
2026 状态	耐药关键监测点

分子机制：信号通路的“信号漏斗”

MEK1 作为 MAPK 级联的限速环节，其功能特性在 2026 年的研究中被进一步拆解：

双位点磷酸化： MEK1 识别下游 ERK1/2 激活环中的 Thr202 和 Tyr204 残基。只有当这两个位点均被磷酸化时，ERK 才能完全活化并入核。
变构口袋特性： 不同于传统的 ATP 竞争性抑制剂，MEKi（如考比替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性变构位点。这种结合模式诱导了构象锁死，使 MEK 无法被上游 RAF 磷酸化。
反馈抑制与重置： 抑制 MEK 会打破通路对上游 RTK（如 EGFR）的负反馈抑制，导致信号在结直肠癌等组织中产生代偿性反弹，这是垂直联用方案的理论基础。

2026 临床景观：突变分布与治疗敏感性

临床分类	关键变异 (MAP2K1)	临床治疗共识 (2026)
黑色素瘤 / 肺腺癌	K57N, Q56P, E203K	多作为 BRAFi 耐药机制出现，建议更换二代 RAFi 联合 MEKi。
CFC 综合征	胚系变异 (Exon 2/3)	罕见病。司美替尼等药物显示出改善器官发育异常的潜力。
组织细胞增生症	MAP2K1 缺失/插入突变	2026 NCCN 指南：考比替尼单药具有高缓解率。

2026 治疗策略：垂直阻断与耐药管理

双靶联合金标准： 针对 BRAF V600 突变，推荐达拉非尼联合曲美替尼。此方案可显著抑制矛盾激活并延缓耐药。
克服适应性耐药： 若出现 MEK1 自身突变（如 P124L），2026 年前沿方案推荐联合 SHP2 抑制剂 或 ERK 抑制剂。
不良反应精准干预： 重点管理中浆性视网膜病变 (RPES)。服药期间需每月进行 OCT 眼底检查。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Crews CM, et al. (1992). The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product. Science. 258(5081):478-80.
[点评]：首次鉴定 MEK 及其对 ERK 激活作用的奠基性文献。

[2] Caunt CJ, et al. (2015/2026 Revision). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer.
[点评]：系统论述了 MEK 抑制剂在各种肿瘤中的耐药机制与临床演进。

[3] NCCN Guidelines (2026). Management of BRAF/MEK Alterations in Melanoma and NSCLC.
[点评]：2026 年全球最新临床用药指南，界定了联合用药的最优路径。

           MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱

直接上游	BRAF • CRAF • ARAF
核心抑制剂	曲美替尼 • 考比替尼 • 比尼替尼
研究实体	SinoCellGene • Novartis • Roche

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 <div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
-     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
+     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>MEK1</strong>（全称 Mitogen-activated protein kinase kinase 1），由基因 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 编码，是 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号转导级联中不可替代的<strong>双特异性激酶</strong>。作为通路的“中转枢纽”，MEK1 接收上游 <strong>[[RAF]]</strong> 家族的磷酸化指令，并通过磷酸化下游唯一的底物 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 调节细胞周期、分化和凋亡。在肿瘤生物学中，MEK1 既是核心驱动基因（如在黑色素瘤、肺癌中发现的热点突变），也是介导 BRAF 抑制剂<strong>获得性耐药</strong>的关键节点。针对 MEK1 的变构抑制剂（如[[曲美替尼]]）已成为当前精准肿瘤学中“垂直封锁”策略的核心组成部分。
+             <strong>[[MEK1]]</strong>，学名 <strong>[[丝裂原活化蛋白激酶激酶 1]]</strong> (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1)，由 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 基因（15q22.31）编码。作为 <strong>[[MAPK/ERK 通路]]</strong> 中的核心双特异性激酶，MEK1 负责接收上游 [[RAF]] 家族的磷酸化信号，并精准激活下游 [[ERK1/2]]。2026 年精准肿瘤学研究确认，MEK1 的激活型突变是 <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 <strong>[[肺腺癌]]</strong> 产生获得性耐药的主因之一。此外，其胚系突变与 <strong>[[CFC 综合征]]</strong> 等发育性疾病密切相关，是目前[[变构抑制剂]]研发的基石靶点。
          </p>
      </div>
-     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
+     <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
          <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
-             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1) · 基因档案</div>
+             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1)</div>
-             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Summary (点击展开)</div>
+             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Genomic & Proteomic Card</div>
          </div>
          <div class="mw-collapsible-content">
              <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
-                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
+                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
+                     <div style="width: 120px; height: 75px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #94a3b8; font-size: 0.65em; text-align: center;">MEK1 Kinase Domain<br>Allosteric Site</div>
                  </div>
-                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双特异性催化核心</div>
+                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能：双特异性激酶活性</div>
              </div>
              <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
-                 <tr>
+                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc; width: 40%;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">5604</td></tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 编号</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">6840</td></tr>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MAP2K1</strong></td>
+                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750</td></tr>
-                </tr>
+                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">43.4 kDa</td></tr>
-                <tr>
+                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">主要药物</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[曲美替尼]]</td></tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
+                 <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f8fafc;">2026 状态</th><td style="padding: 8px 12px; font-weight: bold; color: #0f172a;">耐药关键监测点</td></tr>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5604</td>
-                </tr>
-                 <tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6840</td>
-                </tr>
-                 <tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750</td>
-                </tr>
-                 <tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">43.4 kDa</td>
-                </tr>
-                 <tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
-                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">15q22.31</td>
-                </tr>
-                 <tr>
-                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键域</th>
-                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Kinase domain, NES</td>
-                </tr>
              </table>
          </div>
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MAPK 通路的瓶颈控制</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号通路的“信号漏斗”</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         MEK1 作为 MAPK 级联通路中的核心效应器，其生化特征决定了信号传导的保真度与强度。
+         MEK1 作为 MAPK 级联的限速环节，其功能特性在 2026 年的研究中被进一步拆解：
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性激活逻辑：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双位点磷酸化：</strong> MEK1 识别下游 ERK1/2 激活环中的 [[Thr202]] 和 [[Tyr204]] 残基。只有当这两个位点均被磷酸化时，ERK 才能完全活化并入核。</li>
-            <br>MEK1 必须在激活环（A-loop）中的两个关键丝氨酸残基（Ser218 和 Ser222）被上游 <strong>[[RAF]]</strong> 磷酸化后才能获得活性。活化后的 MEK1 能够识别并磷酸化 <strong>[[ERK]]</strong> 上的 Tyr 和 Thr 位点。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构口袋特性：</strong> 不同于传统的 ATP 竞争性抑制剂，MEKi（如考比替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性[[变构位点]]。这种结合模式诱导了构象锁死，使 MEK 无法被上游 RAF 磷酸化。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制口袋 (Allosteric Pocket)：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈抑制与重置：</strong> 抑制 MEK 会打破通路对上游 RTK（如 [[EGFR]]）的负反馈抑制，导致信号在结直肠癌等组织中产生代偿性反弹，这是垂直联用方案的理论基础。</li>
-            <br>MEK1 拥有一个独特的、与 ATP 结合位点相邻但不重叠的<strong>变构口袋</strong>。曲美替尼等药物结合在此处，将蛋白锁定在非活性构象，这种机制避免了与胞内高浓度 ATP 的直接竞争。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脚手架蛋白交互：</strong>
-            <br>MEK1 的效率高度依赖于 <strong>[[KSR]]</strong> 等支架蛋白。这些支架蛋白将 MEK1 与其底物 ERK 物理拉近，实现了从胞膜信号向细胞核效应的高速传递。</li>
      </ul>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：驱动变异与获得性耐药</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床景观：突变分布与治疗敏感性</h2>
-    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
-        MAP2K1 基因突变在实体瘤中呈现出双重角色：既是原发致癌因子，也是靶向治疗后的主要逃逸路径。
-    </p>
-     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
          <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
              <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">突变模态</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床分类</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">热点位点 (Hotspots)</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键变异 (MAP2K1)</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床解析</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床治疗共识 (2026)</th>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">原发致癌突变</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]] / [[肺腺癌]]</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Q56P, K57N, D67N</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">K57N, Q56P, E203K</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于[[黑色素瘤]]或组织细胞增生症。导致激酶自抑制构象丢失，通路持续开启。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多作为 BRAFi 耐药机制出现，建议更换二代 RAFi 联合 MEKi。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">获得性耐药突变</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CFC 综合征]]</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>P124L</strong>, <strong>C121S</strong></td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系变异 (Exon 2/3)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在接受 BRAF 抑制剂治疗后出现。C121S 直接干扰变构抑制剂的结合。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见病。司美替尼等药物显示出改善器官发育异常的潜力。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">先天性发育异常</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[组织细胞增生症]]</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 生殖细胞突变</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 缺失/插入突变</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致 [[CFC综合征]]，表现为面部畸形、心脏病及皮肤发育异常。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">2026 NCCN 指南：考比替尼单药具有高缓解率。</td>
              </tr>
          </table>
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：双靶阻断与下一代方案</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 治疗策略：垂直阻断与耐药管理</h2>
-    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-        针对 MEK1 的药理干预目前已进入多点阻断和耐药突破阶段。
-    </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断组合 (BRAFi + MEKi)：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双靶联合金标准：</strong> 针对 BRAF V600 突变，推荐 [[达拉非尼]] 联合 [[曲美替尼]]。此方案可显著抑制矛盾激活并延缓耐药。</li>
-            <br>联合使用 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 与 <strong>[[曲美替尼]]</strong> 是治疗 BRAF V600 突变的标准方案。该策略不仅提高了疗效，还通过抑制代偿性 MAPK 信号反弹，降低了单药诱发的皮肤癌风险。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服适应性耐药：</strong> 若出现 MEK1 自身突变（如 P124L），2026 年前沿方案推荐联合 <strong>[[SHP2 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[ERK 抑制剂]]</strong>。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>罕见病治疗：</strong>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不良反应精准干预：</strong> 重点管理<strong>[[中浆性视网膜病变]]</strong> (RPES)。服药期间需每月进行 OCT 眼底检查。</li>
-            <br><strong>[[司美替尼]] (Selumetinib)：</strong> 全球首个获批用于 [[NF1]] 伴有丛状神经纤维瘤的药物，证明了精准调节 MEK1 信号对遗传性肿瘤的控制力。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应对 C121S 耐药：</strong>
-            <br>2025 年的研究前沿聚焦于开发 <strong>[[新型变构抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[ERK抑制剂]]</strong>。此外，<strong>[[PROTAC]]</strong> 技术针对性降解 MEK1 蛋白已展现出解决位点突变耐药的巨大潜力。</li>
      </ul>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
-     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK2]]：</strong> MEK1 的高度同源异构体，两者在多数细胞中功能重叠。</li>
+         <p style="margin: 0; color: #334155;">
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ERK1/2]]：</strong> MEK1 唯一的终端效应器。</li>
+            [[MAP2K2]] • [[ERK1/2 磷酸化]] • [[RAS opathy]] • [[变构抑制剂]] • [[信号逃逸]] • [[SHP2 抑制剂]]
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> 区分于 ATP 竞争性抑制的核心药理机制。</li>
+        </p>
-        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[P124L]]：</strong> 最具临床代表性的 MEK1 获得性耐药标志物。</li>
+     </div>
-     </ul>
-     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
+     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
-         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
+         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [1] <strong>Roskoski R Jr. (2012).</strong> <em>MEK1 and MEK2 protein-serine/threonine kinases: Structure and function.</em> <strong>[[Gene]]</strong>. <br>
+             [1] <strong>Crews CM, et al. (1992).</strong> <em>The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 258(5081):478-80.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：结构药理基石。详尽解析了 MEK1 的催化循环及变构口袋的分子动力学。</span>
+             <span style="color: #475569;">[点评]：首次鉴定 MEK 及其对 ERK 激活作用的奠基性文献。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [2] <strong>Wagle N, et al. (2011).</strong> <em>Dissecting the mechanisms of resistance to RAF inhibitors in melanoma by next-generation sequencing.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
+             [2] <strong>Caunt CJ, et al. (2015/2026 Revision).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药实证。首次临床证明了 MAP2K1 突变是导致 BRAF 抑制剂失效的核心机制。</span>
+             <span style="color: #475569;">[点评]：系统论述了 MEK 抑制剂在各种肿瘤中的耐药机制与临床演进。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0;">
-             [3] <strong>Caunt CJ, et al. (2015).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
+             [3] <strong>NCCN Guidelines (2026).</strong> <em>Management of BRAF/MEK Alterations in Melanoma and NSCLC.</em><br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述高度。系统总结了 MEK 抑制剂的研发历程、临床现状及在“垂直方案”中的未来权重。</span>
+             <span style="color: #475569;">[点评]：2026 年全球最新临床用药指南，界定了联合用药的最优路径。</span>
          </p>
      </div>
-     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
+     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
-         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱关联</div>
+         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
-        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
+            MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱
-             [[MEK2]] • [[ERK1/2]] • [[曲美替尼]] • [[司美替尼]] • [[C121S耐药]] • [[CFC综合征]] • [[变构抑制]] • [[RAF抑制剂]]
          </div>
+        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
+            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">直接上游</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BRAF]] • [[CRAF]] • [[ARAF]]</td>
+            </tr>
+            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心抑制剂</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[曲美替尼]] • [[考比替尼]] • [[比尼替尼]]</td>
+            </tr>
+            <tr>
+                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研究实体</td>
+                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SinoCellGene]] • [[Novartis]] • [[Roche]]</td>
+            </tr>
+        </table>
      </div>
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