“Siremadlin”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>Siremadlin (HDM201)</strong> 是一种强效、口服生物可利用的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 拮抗剂，专门针对 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 复合体。它通过占据 MDM2 上的 p53 结合口袋，防止抑癌蛋白 p53 被泛素化降解。在 2026 年的临床版图中，Siremadlin 的应用严格基于 <strong>[[p53 野生型]]</strong> (Wild-type) 的分子筛选，通过诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞和线粒体凋亡，为耐药性血液肿瘤和特定实体瘤提供了非化疗驱动的干预手段。
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             <strong>Siremadlin</strong>（研发代号：<strong>HDM201</strong>）是一种极具潜力的高选择性、口服 <strong>[[MDM2]]</strong> 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 <strong>[[p53 野生型]]</strong> (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 <strong>[[G1 期停滞]]</strong> 和线粒体介导的 <strong>[[凋亡]]</strong>。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。
 
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Siremadlin</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Siremadlin</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">HDM201 · 点击展开详情</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Compound: HDM201 (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Stabilization Pocket</div>
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                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Reactivator (PPI Inhibitor)</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：MDM2 (HDM2)</div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p53 稳定剂 / MDM2 拮抗剂</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发公司</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Novartis (诺华)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Siremadlin (西瑞美林)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用机制</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发商</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">MDM2-p53 拮抗剂</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Novartis (诺华)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">口服 (脉冲式/低剂量给药)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MDM2 (p53 结合域)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶向</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">p53 Wild-type 肿瘤</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服小分子 PPI 抑制剂</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要联用</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心状态</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">芦可替尼, MBG453</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">III 期研究 / 特药准入</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">2026 状态</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">解离常数 Kd</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px;">III 期关键临床研究</td>
+
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>小于 1 nM</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要联合靶点</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[JAK2]], [[BCL-2]], [[TIM-3]]</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方案</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">间歇性脉冲式给药</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变要求</th>
 +
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>p53 野生型 (WT)</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
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     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：修复肿瘤细胞的“制动系统”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：重启抑癌系统的“精准拦截”</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。
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         Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。这种作用不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。
 
     </p>
 
     </p>
−
   
+
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高度亲和力：</strong> Siremadlin 对 MDM2 的结合常数 $K_d$ 处于皮摩尔 (pM) 级别，能有效竞争过内源性 p53 蛋白的结合，阻断泛素连接酶活性。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截泛素化降解：</strong>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录程序重启：</strong> 一旦 p53 稳定累积，其作为转录因子会上调 <strong>[[p21]]</strong> (诱导细胞周期停滞) 及 <strong>[[PUMA/BAX]]</strong> (诱导凋亡) 的表达。</li>
+
            <br>MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力占据 MDM2 胞外域的疏水口袋，使内源性 <strong>p53 蛋白</strong> 脱离降解命运并迅速稳定。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>骨髓保护策略：</strong> 2026 年诺华采用的 <strong>[[脉冲式给药]]</strong>（如每周期仅给药前几天）旨在利用肿瘤细胞与正常造血干细胞对 p53 激活敏感度的差异，降低骨髓抑制毒性。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>启动转录程序：</strong>
 +
            <br>稳定化的 p53 作为转录因子上调一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 <strong>p21</strong> (WAF1/CIP1)，以及驱动凋亡的促效因子 <strong>PUMA</strong> 和 <strong>BAX</strong>。其结合构象中涉及关键的 α-螺旋模拟。</li>
 +
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脉冲式给药的生物学逻辑：</strong>
 +
            <br>独特的脉冲式给药（如 28 天为一个周期，仅在前几日服药）旨在利用恶性细胞对 p53 激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床应用场景：血液学的新组合</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：血液肿瘤的精准打击</h2>
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
+
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 +
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">分子选择性的判决性作用</h3>
 +
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 <strong>TP53 突变状态</strong>。
 +
            <br><strong>p53 野生型 (WT)：</strong> 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，其联合方案展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
 +
            <br><strong>p53 突变/缺失型：</strong> 由于下游执行蛋白的功能失调，此类患者通常对 MDM2 抑制剂表现为原发性耐药。
 +
        </p>
 +
    </div>
 +
 
 +
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">核心联合方案</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用场景</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景 (2026 更新)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心研究</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值定位</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床目标</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Siremadlin + 芦可替尼</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓纤维化 (MF)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对骨髓纤维化 (MF) 的 ADORE 研究。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ADORE 研究 (联合芦可替尼)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>逆转骨髓纤维化</strong>；针对 JAKi 应答不佳者。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>病理缓解</strong>。追求骨髓纤维化等级的降低和脾脏深度回缩。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Siremadlin + Sabatolimab</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 TIM-3 抑制剂治疗高危 MDS。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合阿扎胞苷方案</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>多重凋亡诱导</strong>；针对干细胞生态位干预。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>去化疗化管理</strong>。针对高龄及不耐受化疗的初治或复发 AML。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Siremadlin + 阿扎胞苷</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MDS</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对新诊断或复发性 AML (p53 WT)。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 Sabatolimab (TIM-3i)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>去化疗化管理</strong>；适用于高龄不耐受化疗者。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>多通路阻断</strong>。通过免疫调节与凋亡诱导协同。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性管理：平衡 p53 的“惩罚”效应</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性与管理：脉冲式给药的平衡艺术</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。
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    </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血小板减少症：</strong> 这是 MDM2 抑制剂最典型的毒性。2026 年标准化方案：通过基线血小板计数进行分层给药，并利用 <strong>[[TPO 受体激动剂]]</strong> 进行预防性管理。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液学毒性监测：</strong>  
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道毒性：</strong> 常见恶心、呕吐，通常与 p53 在肠粘膜上皮的激活有关。建议在脉冲给药期间联合 5-HT3 拮抗剂。</li>
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            <br>MDM2 抑制剂的共有毒性主要表现为血小板减少。2026 年管理规范建议严密监测血小板最低点 (nadir)，并利用间歇休药期引导受抑制的造血系统恢复。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子监测：</strong> 2026 年诊疗规范强调：治疗期间需定期进行 <strong>[[TP53 基因突变监测]]</strong>，以识别是否出现了因选择性压力诱导的耐药克隆演进。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道反应：</strong>
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            <br>约 30% 的患者可能出现恶心。推荐在给药期联合 <strong>5-HT3 受体拮抗剂</strong>，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药监控：</strong>
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            <br>需警惕治疗诱导下的 <strong>p53 突变克隆演进</strong>。2026 年标准路径要求定期进行 <strong>[[NGS 深度测序]]</strong> 以评估克隆动力学。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">核心相关概念</h3>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
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        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MDM2]]</strong>：p53 的主调节因子。Siremadlin 是目前活性最高的临床 MDM2 抑制剂之一。</div>
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ADORE 研究]]</strong>：诺华发起的一项平台式研究，旨在探索 Siremadlin 在 MPN 领域的多种组合。</div>
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Navtemadlin]]</strong>：Siremadlin 在 MDM2 领域的强力竞争对手，两者在 MF 领域均有深度布局。</div>
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[p53 依赖性凋亡]]</strong>：Siremadlin 发挥效力的唯一生化路径，限制了其在 TP53 突变患者中的使用。</div>
 
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        </div>
 
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    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
 
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与专家点评</span>
 
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Stein AS, et al. (2024/2026 Update).</strong> <em>Phase 1/2 study of HDM201 (Siremadlin) in patients with p53 WT AML and MDS.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
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             [1] <strong>Stein AS, et al. (2024).</strong> <em>Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2024;144(12):1580-1592.<br>
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             [学术点评]：该研究证实了 Siremadlin 在清除白血病母细胞方面的精确性，特别是在与去甲基化药物联用时表现优异。
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项长程随访研究奠定了 Siremadlin 在去化疗化方案中的地位，特别是在 p53 野生型老年患者中显示出持久的分子缓解。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Novartis Oncology R&D Day (2025/2026).</strong> <em>Redefining the treatment landscape of MPNs with MDM2 inhibition.</em><br>
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             [2] <strong>Novartis Oncology. (2025).</strong> <em>ADORE Trial: Platform-based exploration of Siremadlin in Myelofibrosis.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2025;43(8_suppl):7015.<br>
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             [学术点评]：Siremadlin 与芦可替尼的联合被视为未来 MF 治疗向“病理缓解”迈进的关键一步。
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADORE 平台的初步结果展示了 MDM2 抑制剂与 JAK 抑制剂在生物学上的互补性，为 MF 治疗从症状控制转向病理逆转提供了关键数据。</span>
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        </p>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [3] <strong>Verstovsek S, et al. (2025).</strong> <em>MDM2 inhibition as a novel therapeutic strategy for MPN.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>. 2025;22(4):215-228.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述系统阐述了 p53 通路在骨髓增殖性肿瘤中的重要性，确立了 Siremadlin 在 Ruxo-failure 后的核心挽救价值。</span>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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             Siremadlin · 知识图谱导航
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             Siremadlin (HDM201) · 知识图谱
 
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子特性</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关分子</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MDM2 口袋竞争]] • [[p53 半衰期延长]] • [[脉冲式给药 PK]] • [[纳摩尔级活性]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] • [[p53]] (稳定化) • [[p21]] • [[PUMA]] • [[BAX]]</td>
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">主要研究</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ADORE 研究]] • [[HDM201X2101]] • [[CPDR001X2103]] • [[AML 维持期探索]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[骨髓纤维化]] (MF) • [[急性髓系白血病]] • [[骨髓增生异常综合征]]</td>
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">竞争代际</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Navtemadlin]] • [[Milademetan]] • [[Alrizomadlin]] • [[Idasanutlin (对比)]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[蛋白质相互作用拮抗]] • [[脉冲式给药]] • [[凋亡诱导]] • [[细胞周期停滞]]</td>
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床监控</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">联用策略</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[血小板最低点随访]] • [[止吐预处理]] • [[TP53 分子检测]] • [[肝肾功监测]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[芦可替尼]] (MF) • [[阿扎胞苷]] (AML) • [[Sabatolimab]] (MDS)</td>
 
             </tr>
 
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2026年1月5日 (一) 16:00的最新版本

Siremadlin（研发代号：HDM201）是一种极具潜力的高选择性、口服 MDM2 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 MDM2-p53 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 p53 野生型 (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞 和线粒体介导的 凋亡。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。

Siremadlin
Compound: HDM201 (点击展开)
p53 Reactivator (PPI Inhibitor)
p53 稳定剂 / MDM2 拮抗剂
通用名 Siremadlin (西瑞美林)
研发商 Novartis (诺华)
作用靶点 MDM2 (p53 结合域)
药物类型 口服小分子 PPI 抑制剂
核心状态 III 期研究 / 特药准入
解离常数 Kd 小于 1 nM
主要联合靶点 JAK2, BCL-2, TIM-3
给药方案 间歇性脉冲式给药
突变要求 p53 野生型 (WT)

分子机制：重启抑癌系统的“精准拦截”

Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。这种作用不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。

  • 拦截泛素化降解：
    MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力占据 MDM2 胞外域的疏水口袋，使内源性 p53 蛋白 脱离降解命运并迅速稳定。
  • 启动转录程序：
    稳定化的 p53 作为转录因子上调一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 p21 (WAF1/CIP1)，以及驱动凋亡的促效因子 PUMA 和 BAX。其结合构象中涉及关键的 α-螺旋模拟。
  • 脉冲式给药的生物学逻辑：
    独特的脉冲式给药（如 28 天为一个周期，仅在前几日服药）旨在利用恶性细胞对 p53 激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活。

临床图谱：血液肿瘤的精准打击

分子选择性的判决性作用

Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 TP53 突变状态。
p53 野生型 (WT)： 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，其联合方案展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
p53 突变/缺失型： 由于下游执行蛋白的功能失调，此类患者通常对 MDM2 抑制剂表现为原发性耐药。

应用场景 核心研究 临床目标
骨髓纤维化 (MF) ADORE 研究 (联合芦可替尼) 病理缓解。追求骨髓纤维化等级的降低和脾脏深度回缩。
急性髓系白血病 (AML) 联合阿扎胞苷方案 去化疗化管理。针对高龄及不耐受化疗的初治或复发 AML。
MDS 联合 Sabatolimab (TIM-3i) 多通路阻断。通过免疫调节与凋亡诱导协同。

安全性与管理：脉冲式给药的平衡艺术

Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。

  • 血液学毒性监测：
    MDM2 抑制剂的共有毒性主要表现为血小板减少。2026 年管理规范建议严密监测血小板最低点 (nadir)，并利用间歇休药期引导受抑制的造血系统恢复。
  • 胃肠道反应：
    约 30% 的患者可能出现恶心。推荐在给药期联合 5-HT3 受体拮抗剂，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。
  • 耐药监控：
    需警惕治疗诱导下的 p53 突变克隆演进。2026 年标准路径要求定期进行 NGS 深度测序 以评估克隆动力学。
       学术参考文献与权威点评

[1] Stein AS, et al. (2024). Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study. Blood. 2024;144(12):1580-1592.
[学术点评]：该项长程随访研究奠定了 Siremadlin 在去化疗化方案中的地位，特别是在 p53 野生型老年患者中显示出持久的分子缓解。

[2] Novartis Oncology. (2025). ADORE Trial: Platform-based exploration of Siremadlin in Myelofibrosis. The Journal of Clinical Oncology. 2025;43(8_suppl):7015.
[学术点评]：ADORE 平台的初步结果展示了 MDM2 抑制剂与 JAK 抑制剂在生物学上的互补性，为 MF 治疗从症状控制转向病理逆转提供了关键数据。

[3] Verstovsek S, et al. (2025). MDM2 inhibition as a novel therapeutic strategy for MPN. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(4):215-228.
[学术点评]：该综述系统阐述了 p53 通路在骨髓增殖性肿瘤中的重要性，确立了 Siremadlin 在 Ruxo-failure 后的核心挽救价值。 

           Siremadlin (HDM201) · 知识图谱
相关分子 MDM2 • p53 (稳定化) • p21 • PUMA • BAX
关键疾病 骨髓纤维化 (MF) • 急性髓系白血病 • 骨髓增生异常综合征
生物机制 蛋白质相互作用拮抗 • 脉冲式给药 • 凋亡诱导 • 细胞周期停滞
联用策略 芦可替尼 (MF) • 阿扎胞苷 (AML) • Sabatolimab (MDS)
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=Siremadlin&oldid=313086”