BRAF

BRAF（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1），即鼠肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1，是 MAPK/ERK通路 中至关重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作为 RAS 下游的直接效应分子，BRAF 负责将细胞膜上的生长信号传递给 MEK 和 ERK，从而调控细胞的增殖与存活。BRAF 是人类肿瘤中突变频率最高的激酶基因之一，其中约 90% 的突变为 V600E（第 600 位缬氨酸突变为谷氨酸）。这种突变模拟了磷酸化状态，导致激酶持续性激活，驱动了约 50% 的黑色素瘤、10% 的结直肠癌以及 45% 的甲状腺乳头状癌。针对 BRAF V600E 的靶向治疗（如维莫非尼）取得了巨大成功，但同时也揭示了复杂的反常激活（Paradoxical Activation）耐药机制。

BRAF · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   V600E 激酶结构

MAPK 通路核心 / 黑色素瘤驱动子

基因符号	BRAF
全称	B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase
染色体位置	7q34
Entrez ID	673
HGNC ID	1097
UniProt	P15056
酶学分类	丝氨酸/苏氨酸激酶
上游调控	RAS (K-Ras, N-Ras)
抑制剂	维莫非尼, 达拉非尼, 康奈非尼

分子机制：单体激活与二聚体陷阱

BRAF 的信号传导依赖于其从单体到二聚体的构象转换，而 V600E 突变彻底改变了这一规则，也解释了早期药物副作用的来源。

• 正常模式 (RAS依赖性)：
  野生型 BRAF 在细胞质中处于自抑制的单体状态。当上游的 RAS 被激活（结合 GTP）时，BRAF 被招募至细胞膜并形成二聚体（Dimer，通常是 BRAF-CRAF 异源二聚体），从而激活下游的 MEK。
• V600E 突变模式 (RAS非依赖性)：
  V600E 突变使得激酶结构域的活化环（Activation Segment）保持在开放的活性构象。这使得 V600E 突变体无需二聚化，以单体 (Monomer) 形式即可持续激活下游信号，且不再依赖上游 RAS 的指令。
• 反常激活 (Paradoxical Activation)：
  这是第一代 BRAF 抑制剂（如维莫非尼）的重大副作用机制。
  在野生型 BRAF 的细胞（如正常皮肤细胞或 RAS 突变肿瘤）中，药物结合其中一个 BRAF 分子后，会诱导其与另一个 CRAF 分子形成二聚体，反而反式激活（Trans-activate）了未结合药物的 CRAF，导致下游 ERK 信号增强。这解释了为何患者容易出现继发性皮肤肿瘤（如角化棘皮瘤）。

临床景观：癌种特异性的治疗逻辑

虽然靶点相同（V600E），但不同组织来源的肿瘤对 BRAF 抑制剂的反应截然不同，尤其是肠癌的反馈通路。

癌种	突变特征	治疗策略与挑战
黑色素瘤	V600E (~50%) V600K (10-20%)	标准治疗： BRAF 抑制剂 + MEK抑制剂（如达拉非尼+曲美替尼）。 理由： 双靶阻断可推迟耐药发生，并显著减少因“反常激活”导致的皮肤毒性。
结直肠癌 (CRC)	V600E (~10%)	挑战： BRAF 单药治疗无效（ORR < 5%）。 机制： 抑制 BRAF 会解除负反馈，导致 EGFR 快速上调并激活，重新启动信号。 对策： “三明治疗法”（BEACON方案）：BRAF 抑制剂 + EGFR单抗（+ MEK 抑制剂）。
甲状腺乳头状癌	V600E (~45%)	通常预后较好。对于碘难治性患者，BRAF 靶向药显示出良好疗效。也是重要的诊断和预后标志物。
非小细胞肺癌	V600E (1-2%)	已获批使用 BRAF/MEK 双药联合治疗。需注意与 KRAS/EGFR 突变通常互斥。

治疗策略：抑制剂的代际进化

BRAF 抑制剂的研发史是克服耐药和副作用的历史，目前已发展出针对二聚体的下一代药物。

• 第一代 (单体抑制剂)：
  维莫非尼 (Vemurafenib)、达拉非尼 (Dabrafenib)。
  仅对 V600E 单体有效。在 RAS 突变或野生型细胞中会诱导二聚化，导致反常激活。
• 第二代 (优化 PK/结合)：
  康奈非尼 (Encorafenib)。
  具有更长的解离半衰期（结合更持久），通常与 MEK 抑制剂 比美替尼 联用，疗效优于一代。
• 下一代 (泛 RAF / 二聚体抑制剂)：
  Belvarafenib, Lifirafenib。
  目标： 能够同时抑制单体和二聚体 BRAF/CRAF。
  意义： 旨在克服因二聚化导致的耐药，并解决 RAS 突变肿瘤中的 MAPK 激活问题，即所谓的“Pan-RAF”抑制策略。

关键关联概念

• V600E： BRAF 最经典的突变形式，第 15 外显子 T1799A 颠换。
• MAPK通路： RAS-RAF-MEK-ERK 级联，细胞增殖的主干道。
• 反常激活： 抑制 BRAF 反而导致 ERK 升高的现象。
• MEK抑制剂： BRAF 抑制剂的黄金搭档（如曲美替尼）。
• EGFR： 结直肠癌中导致 BRAF 单药耐药的关键反馈因子。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Davies H, Bignell GR, et al. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature.
[学术点评]：发现突变。Sanger 研究所团队首次系统性地鉴定了人类肿瘤中的 BRAF 突变，特别是 V600E 在黑色素瘤中的高频存在，标志着该领域的开端。

[2] Chapman PB, et al. (2011). Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：BRIM-3 研究。证明了首个 BRAF 抑制剂维莫非尼相比化疗显著延长了生存期，确立了靶向治疗在黑色素瘤中的核心地位。

[3] Hatzivassiliou G, et al. (2010). RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature.
[学术点评]：机制解析。揭示了令人困惑的“反常激活”现象的分子基础——即抑制剂诱导 RAF 二聚化，为联合使用 MEK 抑制剂提供了理论依据。

[4] Kopetz S, et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：BEACON 研究。针对结直肠癌独特的 EGFR 反馈机制，该研究证明了“BRAF + EGFR (+ MEK)”联合阻断的策略能显著改善预后，改写了肠癌指南。

BRAF · 知识图谱关联

           MAPK通路 • V600E • 维莫非尼 • 黑色素瘤 • 反常激活 • MEK抑制剂 • 结直肠癌 • EGFR • RAS • 甲状腺癌