“Mllt4”的版本间的差异
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2025年12月29日 (一) 20:43的最新版本
MLLT4（Myeloid/Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia; Translocated to, 4），现官方基因符号为 AFDN，编码蛋白通常被称为 Afadin（或 AF-6）。这是一种多结构域的支架蛋白，主要位于粘附连接（Adherens Junctions）处，负责连接细胞表面的 Nectin 受体与细胞内的 F-肌动蛋白骨架，对维持组织完整性至关重要。在肿瘤学中，MLLT4 最著名的角色是作为 KMT2A (原 MLL) 的融合伴侣。t(6;11)(q27;q23) 染色体易位导致 KMT2A-MLLT4 融合基因的产生，这是部分 急性髓系白血病 (AML) 的驱动事件，通常与高白细胞计数和不良预后相关。
分子机制：粘附连接与异常融合
Afadin 蛋白含有两个 N 端 RAS 结合域（RA）和一个 PDZ 结构域。在正常生理下，它作为连接器，将细胞膜上的 Nectin 分子与细胞内的 F-actin 细胞骨架连接起来，形成稳固的粘附连接（Adherens Junctions），这对维持上皮细胞极性和组织架构至关重要。
- t(6;11) 易位： 在白血病中，11号染色体的 KMT2A (MLL) 与 6号染色体的 MLLT4 (AFDN) 发生融合。产生的 KMT2A-MLLT4 融合蛋白保留了 KMT2A 的 N 端 DNA 结合域和 MLLT4 的 C 端二聚化结构域。
- 表观遗传失调： MLLT4 能够招募 DOT1L（一种组蛋白甲基转移酶）。融合蛋白异常地将 DOT1L 招募至 KMT2A 的靶基因（如 HOXA9 和 MEIS1）启动子区域，导致 H3K79 高度甲基化，从而持续激活这些白血病驱动基因，阻断造血细胞分化。
临床景观：高危白血病与实体瘤
MLLT4 的临床重要性主要体现在血液肿瘤中，特别是在急性髓系白血病（AML）中，t(6;11) 易位定义了一种具有特定临床特征的亚型。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | KMT2A-MLLT4 融合 t(6;11)(q27;q23) |
约占 AML 的 1-3%。多见于年轻成人。特征为高白细胞计数（Hyperleukocytosis）和单核细胞分化（M4/M5型）。通常预后不良，复发率高。 |
| 急性淋巴细胞白血病 (ALL) | KMT2A-MLLT4 融合 | 在 ALL 中较罕见（相比 t(4;11)）。同样提示高危组，需强化治疗。 |
| 乳腺癌/结直肠癌 | 表达下调 (Loss) | 作为粘附分子，Afadin 的表达缺失破坏细胞间连接，可能促进肿瘤细胞的浸润和转移（EMT 过程）。 |
治疗策略：靶向表观遗传复合物
针对 t(6;11) AML 的治疗目前主要依赖于针对 KMT2A 重排（KMT2A-r）通用的靶向策略，而非直接靶向 MLLT4 蛋白。
- Menin 抑制剂： 如 Revumenib (SNDX-5613) 和 Ziftomenib。
*原理：KMT2A-MLLT4 融合蛋白依赖与 Menin 的结合来维持在染色质上的定位。Menin 抑制剂能够破坏这种结合，下调 HOXA9/MEIS1，诱导白血病细胞分化。这是目前最有希望的突破性疗法。 - DOT1L 抑制剂： 如 Pinometostat。旨在阻断融合蛋白募集的异常甲基化活性，但在临床试验中单药疗效有限。
- 异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)： 由于 t(6;11) AML 对传统化疗反应不佳且易复发，一旦缓解，通常建议进行移植巩固。
关键关联概念
- KMT2A (MLL)： MLLT4 的易位“搭档”，位于 11q23，是混合系白血病的核心基因。
- t(6;11)(q27;q23)： 细胞遗传学标志，确诊该亚型 AML 的金标准。
- 粘附连接 (Adherens Junction)： Afadin 正常生理功能的发生地，通过 Nectin-Afadin-Actin 轴维持。
- Menin-MLL 相互作用： 当前 KMT2A 重排白血病药物开发的核心靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Prasad, et al. (1993). Domains of the human ALL-1 (MLL) gene involved in transposition to chromosome 6q27 in acute leukemias. PNAS.
[学术点评]：早期经典文献，首次在分子水平上描述了 MLL 与 AF-6 (MLLT4) 的融合事件。
[2] Mandai K, et al. (1997). Afadin: A novel actin filament-binding protein with one PDZ domain localized at cadherin-based cell-to-cell adherens junctions. Journal of Cell Biology.
[学术点评]：基础生物学重要发现。鉴定了 Afadin 蛋白及其在细胞粘附连接中的生理功能，解释了其名称来源。
[3] Blum W, et al. (2004). Clinical characteristics and treatment outcome of acute myeloid leukemia with the t(6;11)(q27;q23). Cancer.
[学术点评]：详细的临床回顾性研究，确立了 t(6;11) AML 患者高白细胞计数和预后不良的临床特征。
[4] Issa GC, et al. (2023). The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature.
[学术点评]：AUGMENT-101 研究。证实了 Menin 抑制剂在 KMT2A 重排（包含 t(6;11)）白血病中的显著疗效，是该领域的重大突破。
[5] Coenen EA, et al. (2011). Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in pediatric acute myeloid leukemia with KMT2A rearrangements. Blood.
[学术点评]：分析了儿童 AML 中不同 KMT2A 易位伴侣的预后差异，指出 t(6;11) 是高危亚型之一。