“HRS-4642”的版本间的差异

来自医学百科
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{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | HRS-4642
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'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''$KRAS^{G12D}$''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 $KRAS^{G12D}$ 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 300px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
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|+ style="font-size: 1.15em; font-weight: bold; padding: 15px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | HRS-4642 <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">(Hengrui Medicine)</span>
 
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Hengrui_logo_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（恒瑞医药研发）</small>
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<div style="width: 65px; height: 65px; margin: 0 auto; background: #eff6ff; border: 1px solid #dbeafe; border-radius: 18px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
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    <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">R&D</span>
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<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 12px; font-weight: 500;">$KRAS^{G12D}$ 抑制剂 • 中国原研</div>
 
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! style="text-align:left;" | 药物类型
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 药物类型
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| KRAS G12D 抑制剂
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 非共价小分子抑制剂
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
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| [[恒瑞医药]] (Jiangsu Hengrui)
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
 
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! style="text-align:left;" | 作用机制
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 给药途径
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| 非共价结合 (Non-covalent)<br>高选择性阻断 KRAS-GTP
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| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 静脉注射 (IV)
 
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! style="text-align:left;" | 给药途径
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! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 注册号
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| 静脉注射 (IV)
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| style="padding: 10px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | CTR20254212
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! style="text-align:left;" | 核心适应症
 
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| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)
 
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| '''临床 III 期''' (2025年10月启动)
 
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| CTR20254212 / NCT07240766
 
 
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== 研发背景与全球地位 ==
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在 $KRAS^{G12D}$ 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。
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* **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]]（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
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* **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期[[胰腺癌]]的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动，标志着该原研药进入上市前的最后攻坚阶段。
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== 作用机制 ==
  
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'''HRS-4642''' 是由中国[[恒瑞医药]]自主研发的一款强效、高选择性 '''KRAS G12D''' 抑制剂。
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[Image of HRS-4642 molecular binding mechanism with KRAS G12D protein]
  
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它是国内首个、全球前列进入临床阶段的 G12D 靶向药物。在针对“癌中之王”[[胰腺癌]]的治疗探索中，HRS-4642 联合化疗方案显示出了显著优于传统标准疗法的有效率，目前已开展确证性 III 期临床试验。
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HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：
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* **高亲和力结合**：利用分子构象精准嵌入 $KRAS^{G12D}$ 蛋白的 Switch II 口袋，解离常数 $K_d$ 达 $0.083\,\text{nM}$。
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* **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **[[MAPK/ERK]]** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
  
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== 研发背景与地位 ==
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== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==
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* **弯道超车**：在 KRAS G12D 领域，美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]] 曾是开创者，但因口服生物利用度低等制剂难题导致研发进展缓慢。恒瑞医药通过优化分子结构，采用**静脉注射**剂型规避了吸收难题，从而在全球竞赛中实现了身位领先。
 
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* **里程碑**：2025年10月，HRS-4642 正式启动针对晚期胰腺癌的 III 期临床研究，标志着中国原研药在该靶点攻坚战中走在了世界最前列<ref name="Sina2025">新浪财经. 恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床，适应症为晚期或转移性胰腺癌. ''新浪网''. 2025-10-24.</ref>。
 
  
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== 作用机制 ==
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）在携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的晚期胰腺癌中表现优异：
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HRS-4642 是一种**非共价** (Non-covalent) 抑制剂。
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* 由于 G12D 突变（甘氨酸变为天冬氨酸）缺乏适合共价结合的基团，HRS-4642 被设计为能与 KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋进行高亲和力结合（解离常数 Kd 仅为 0.083 nM）。
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<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
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* 它能将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MEK/ERK 信号通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="ActaPharm">刘晓宇, 等. 靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展. ''药学学报''. 2023;58(6):1460.</ref>。
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<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
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<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 30%; color: #1e3a8a;">临床评估指标</th>
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<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">HRS-4642 + 化疗方案结果</th>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">客观缓解率 (ORR)</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c; font-weight: bold;">63.3% <small>(历史标准疗法仅约 23%)</small></td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">疾病控制率 (DCR)</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">93.3%</td>
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</tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">6个月 PFS 率</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">89.3%</td>
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</tr>
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== 生物治疗的层次化关联 ==
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HRS-4642 的出现为胰腺癌的**[[多模态生物治疗]]**提供了核心支柱：
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# **靶向先行**：作为一线靶向方案，通过快速降低肿瘤负荷，为后续干预创造条件。
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# **免疫协同**：研究正探索其与 PD-1 抑制剂的联用，以期改善胰腺癌的“冷肿瘤”微环境。
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# **疫苗与细胞疗法**：在 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂的基础上，未来有望联合针对该突变的**[[多肽疫苗]]**或 **[[TCR-T]]** 细胞治疗，通过多靶点联合攻击实现长期获益。
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== 正在进行的确证性研究 ==
  
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== 临床数据 (ESMO 2025) ==
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<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
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在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上，恒瑞医药口头报告了 HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）一线治疗晚期胰腺癌的 Ib/II 期惊艳数据<ref name="ESMO2025_Oral">Wang L, et al. HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study. ''Annals of Oncology'' (ESMO 2025 Abstract 2215O). 2025.</ref>：
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<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
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* **客观缓解率 (ORR)**：达到 **63.3%**（传统化疗历史数据仅约 20%-30%）<ref name="MedTrib">中国医学论坛报. 2025 ESMO年会中国E声 | 突破60%客观缓解率！KRAS G12D突变晚期胰腺癌迎来新希望. 2025-10-14.</ref>。
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
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* **疾病控制率 (DCR)**：高达 **93.3%**。
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<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
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* **无进展生存 (PFS)**：6个月 PFS 率为 89.3%。
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</tr>
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* **安全性**：最常见的不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生导致治疗终止的严重不良事件，安全性可控。
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">入组人群</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">未接受系统治疗的 $KRAS^{G12D}$ 突变晚期胰腺癌。</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">主要终点</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。</td>
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</tr>
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<tr>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标规模</td>
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<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">计划入组约 588 例患者。</td>
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</tr>
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== 正在进行的临床试验 ==
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== 智慧医疗决策支持 ==
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* **III 期确证性研究** (CTR20254212)：
 
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** **入组对象**：携带 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌患者（一线治疗）。
 
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** **对照组**：安慰剂 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
 
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** **实验组**：HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇。
 
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** **目标规模**：计划入组约 588 人。
 
  
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== 参见 ==
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在 **[[医疗AI系统]]** 中，HRS-4642 的最新 ESMO 数据已被集成至决策引擎。系统通过识别患者的 $KRAS^{G12D}$ 突变状态及体能评分，自动联动 `yixue.com` 知识库，实时匹配最新的临床试验招募信息，并辅助临床科学家动态评估其与**多肽疫苗**及**细胞治疗**的联合用药风险。
−
* [[恒瑞医药]]
 
−
* [[KRAS]]
 
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* [[胰腺癌]]
 
−
* [[MRTX1133]]
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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<div class="references-small">
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<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
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<references />
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* [1] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study." *ESMO 2025 Oral Presentation*.
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* [2] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
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* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床." 2025-10-24.
 
</div>
 
</div>
  
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[[Category:酶抑制剂]]
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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[[Category:恒瑞医药]]
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<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 与 $KRAS^{G12D}$ 诊疗导航</div>
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[[Category:中国创新药]]
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物核心
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[非共价抑制剂]] • [[静脉注射型]] • [[恒瑞医药]]
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2025年12月27日 (六) 16:39的版本

HRS-4642 是一款由中国恒瑞医药自主研发的强效、高选择性 $KRAS^{G12D}$ 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 $KRAS^{G12D}$ 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。

HRS-4642
(Hengrui Medicine) 
   R&D
$KRAS^{G12D}$ 抑制剂 • 中国原研
药物类型 非共价小分子抑制剂
研发阶段 临床 III 期
给药途径 静脉注射 (IV)
注册号 CTR20254212

研发背景与全球地位

在 $KRAS^{G12D}$ 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。

  • **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 MRTX1133（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
  • **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动，标志着该原研药进入上市前的最后攻坚阶段。

作用机制

[Image of HRS-4642 molecular binding mechanism with KRAS G12D protein]

HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：

  • **高亲和力结合**：利用分子构象精准嵌入 $KRAS^{G12D}$ 蛋白的 Switch II 口袋，解离常数 $K_d$ 达 $0.083\,\text{nM}$。
  • **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **MAPK/ERK** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

临床获益数据 (ESMO 2025)

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）在携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的晚期胰腺癌中表现优异：

临床评估指标 HRS-4642 + 化疗方案结果
客观缓解率 (ORR) 63.3% (历史标准疗法仅约 23%)
疾病控制率 (DCR) 93.3%
6个月 PFS 率 89.3%

生物治疗的层次化关联

HRS-4642 的出现为胰腺癌的**多模态生物治疗**提供了核心支柱：

  1. **靶向先行**：作为一线靶向方案，通过快速降低肿瘤负荷，为后续干预创造条件。
  2. **免疫协同**：研究正探索其与 PD-1 抑制剂的联用，以期改善胰腺癌的“冷肿瘤”微环境。
  3. **疫苗与细胞疗法**：在 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂的基础上，未来有望联合针对该突变的**多肽疫苗**或 **TCR-T** 细胞治疗，通过多靶点联合攻击实现长期获益。

正在进行的确证性研究

试验编号 CTR20254212 (Phase III)
入组人群 未接受系统治疗的 $KRAS^{G12D}$ 突变晚期胰腺癌。
主要终点 无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。
目标规模 计划入组约 588 例患者。

智慧医疗决策支持

在 **医疗AI系统** 中，HRS-4642 的最新 ESMO 数据已被集成至决策引擎。系统通过识别患者的 $KRAS^{G12D}$ 突变状态及体能评分，自动联动 `yixue.com` 知识库，实时匹配最新的临床试验招募信息，并辅助临床科学家动态评估其与**多肽疫苗**及**细胞治疗**的联合用药风险。

参考文献

  • [1] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study." *ESMO 2025 Oral Presentation*.
  • [2] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
  • [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床." 2025-10-24.
HRS-4642 与 $KRAS^{G12D}$ 诊疗导航
药物核心 非共价抑制剂 • 静脉注射型 • 恒瑞医药
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取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=HRS-4642&oldid=311070”