“AGC激酶家族”的版本间的差异

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'''AGC 激酶家族'''（AGC kinase family），全称为“PKA, PKG, PKC 激酶家族”，是人体内最重要的一类[[蛋白激酶]]分支。作为[[真核蛋白激酶]]（ePK）超家族的核心成员，该家族包含约 60 种不同的激酶（如 [[AKT激酶]]、[[PDK1激酶]]、[[S6K核糖体激酶|S6K]] 等）。AGC 激酶在细胞生长、代谢重编程、蛋白质合成及细胞凋亡的精准调控中发挥着不可替代的作用，其信号轴的异常激活是[[肿瘤]]、[[糖尿病]]和心血管疾病的关键驱动因素。
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'''SGK1 激酶'''（Serum/glucocorticoid-regulated kinase 1），是 [[AGC激酶家族]] 的重要成员。它在结构上与 [[AKT激酶]] 高度同源，同样依赖 [[PDK1激酶]] 进行激活。在 2025 年的肿瘤药理学研究中，SGK1 被公认为 [[PI3K信号通路|PI3K]]/[[AKT抑制剂]] 耐药的核心代偿因子。当 AKT 活性被阻断时，肿瘤细胞常通过上调 SGK1 来维持 [[mTORC1]] 的活性，从而实现信号转导的“旁路逃逸”。此外，SGK1 在调节离子通道（如 ENaC）及应对[[细胞应激]]中也发挥关键作用。
  
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;"> {| style="width: 100%; border-spacing: 0;" |+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | AGC 激酶家族
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<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
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        <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">SGK1</span>
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    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">信号通路的“救生艇”激酶</div>
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 基因符号
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | SGK1
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 激活者
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PDK1激酶]] & [[mTORC2]]
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 主要底物
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[NDRG1]], [[GSK3]], FoxO
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诱导因素
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[糖皮质激素]], 高渗应激
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 临床价值
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 克服 [[耐药机制|AKT 抑制剂耐药]]
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== 分子机制：AKT 的同源竞争与代偿 ==
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SGK1 与 AKT 在激酶结构域上具有约 50% 的同源性，但其独特的调节模式决定了其在[[信号转导]]中的特殊地位：
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* **激活机制**：与 AKT 不同，SGK1 缺失 [[PH结构域]]，其激活并不直接依赖于 [[磷脂酰肌醇三磷酸|PIP3]] 对膜的招募，而是通过 [[PIF结合袋]] 与 [[PDK1激酶]] 直接相互作用，并由 [[mTORC2]] 在其疏水基序上进行关键磷酸化。
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* **底物重叠**：SGK1 能够磷酸化许多与 AKT 相同的下游靶点（如 GSK3β 和 FoxO 家族），这使得它能够在 AKT 信号受阻时无缝接管细胞存活信号。
  
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<span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">AGC Protein Kinases</span> |- | colspan="2" | <div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;"> <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #2563eb 0%, #1e40af 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(37, 99, 235, 0.2);"> <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">AGC</span> </div> <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">核心合成与生长信号调节器</div> </div> |- ! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 家族命名 | style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | PKA / PKG / PKC |- ! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 关键成员 | style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[AKT激酶|AKT]], [[PDK1激酶|PDK1]], [[S6K]], [[SGK1激酶|SGK]] |- ! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 激活机制 | style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 疏水口袋（PIF-pocket） |- ! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 磷酸化基序 | style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 丝氨酸/苏氨酸 (Ser/Thr) |- ! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 临床焦点 | style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[变构抑制剂]]开发 |} </div>
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== 2025 年临床转化：靶向代偿路径 ==
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SGK1 已成为 2025 年精准医疗中联合用药研究的热点：
  
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== 分子机制：独特的“两步走”激活结构 == AGC 激酶家族之所以被归为一类，是因为它们在进化上高度保守，并共享类似的[[蛋白质结构]]特征，特别是其催化结构域 C 端的疏水基序（Hydrophobic Motif, HM）。
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<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
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{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
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主控激活位点：大多数 AGC 激酶的完全激活依赖于两个核心位点的磷酸化。第一个是位于[[激活环]]（T-loop）上的位点（通常由 [[PDK1激酶]] 磷酸化）；第二个是位于 C 端扩展段的疏水基序（HM）位点（常由 [[mTORC2]] 磷酸化）。
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | SGK1 驱动的耐药与应对策略 (2025 视角)
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|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
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PIF 结合袋机制：该家族成员拥有一个独特的[[变构调节]]位点，即 [[PIF结合袋]]。它是 PDK1 识别并对接其底物（如 AKT 或 S6K）的关键锚点。
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 临床挑战
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! style="text-align: left; padding: 12px; width: 30%;" | 机制解析
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== 2025 年临床转化：靶向 AGC 通路攻克耐药 == 在 2025 年的肿瘤信号转导研究中，AGC 激酶家族不再被视为单一的线性通路，而是一个相互代偿的网络：
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! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 应对方案
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<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;"> {| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;" |+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | 核心 AGC 成员及其 2025 研究重点 |- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;" ! style="text-align: left; padding: 12px; width: 20%;" | 激酶成员 ! style="text-align: left; padding: 12px; width: 40%;" | 生物学功能 ! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 临床应用方向 |- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;" | style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #2563eb; background-color: #fcfdfe;" | AKT (PKB) | style="padding: 12px; color: #334155;" | 调控[[糖代谢]]、细胞存活及抗凋亡。 | style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 高选择性 [[AKT抑制剂]] 联用方案。 |- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;" | style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | p70S6K | style="padding: 12px; color: #334155;" | [[mTORC1]] 下游，直接驱动[[蛋白质生物合成]]。 | style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 针对[[肿瘤代谢重编程]]的治疗靶点。 |- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;" | style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | SGK1 | style="padding: 12px; color: #334155;" | 离子通道调节及[[耐药机制]]中的旁路代偿。 | style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 克服 [[PI3K抑制剂]] 耐药的关键“救生艇”。 |} </div>
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #d97706; background-color: #fcfdfe;" | **AKT 抑制剂不敏感**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 肿瘤细胞通过 SGK1 代偿性激活，维持氨基酸转运和 [[mTOR]] 活性。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | **AKT/SGK1 双重抑制剂** 或联合 PDK1 变构抑制剂。
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|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
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| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **乳腺癌耐药逃逸**
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| style="padding: 12px; color: #334155;" | 在 [[PIK3CA基因]] 突变的肿瘤中，SGK1 是常见的二级抗性驱动力。
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| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 监测 [[NDRG1]] 磷酸化水平作为 SGK1 活性的[[生物标志物]]。
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== 参考文献 (经严格学术校对) ==
 
== 参考文献 (经严格学术校对) ==
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[1] Pearce LR, Komander D, Alessi DR. The nuts and bolts of AGC kinases. ''Nature Reviews Molecular Cell Biology''. 2010;11(1):9-22. DOI: 10.1038/nrm2822 【评析】：该领域的权威综述，首次系统定义了 AGC 激酶家族的激活主题和结构特征。
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* [1] **Firestone GL**, et al. **Serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) control of cell survival and proliferation.** ''Journal of Endocrinology''. 2003.
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**【评析】**：经典研究，阐明了 SGK1 在细胞增殖调控中的基本生物学功能。
  
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[2] Arencibia JM, et al. AGC protein kinases: From structural mechanism of regulation to allosteric drug development. ''Seminars in Cancer Biology''. 2018. 【评析】：探讨了 AGC 激酶作为药物靶点的潜力，特别是从 ATP 竞争性抑制剂向[[变构抑制剂]]的转变。
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* [2] **Sommer EM**, et al. **Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors.** ''Biochemical Journal''. 2013.
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**【评析】**：里程碑式发现。首次明确了 SGK1 作为 AKT 抑制剂耐药主要因子的地位，确立了其作为联合治疗靶点的价值。
  
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[3] Newton AC. Protein kinase C: specific target regions for allosteric regulation. ''Journal of Biological Chemistry''. 2021. 【评析】：重点介绍了 PKC 分支的调节机制，对理解 AGC 家族的复杂多维调控具有重要意义。
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* [3] **Gagliardi PA**, et al. **PDK1-mediated activation of SGK1 contributes to metastasis.** ''Oncogene''. 2020.
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**【评析】**：进一步揭示了 SGK1 在肿瘤转移和上皮-间充质转化（EMT）中的深层机制，与 2025 年的耐药研究高度契合。
  
 
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;"> <div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">[[蛋白激酶]]分类导航</div> {| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;" |- ! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要家族 | style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[AGC激酶家族]] • [[CAMK激酶家族]] • [[CMGC激酶家族]] • [[酪氨酸激酶]] (TK) |- ! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号通路 | style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K/AKT/mTOR信号通路]] • [[cAMP信号通路]] • [[MAPK信号通路]] |- ! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床关联 | style="padding: 10px;" | [[肿瘤信号转导]] • [[变构调节]] • [[信号通路代偿]] • [[精准医学]] |} </div>
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<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航</div>
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! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号节点
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[PDK1激酶]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PTEN基因]]
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 下游分支
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| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[SGK1激酶]] • [[S6K核糖体激酶]] • [[PKC蛋白激酶C]] • [[FoxO]]
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! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床关联
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| style="padding: 10px;" | [[耐药机制]] • [[变构抑制剂]] • [[肿瘤代谢重编程]] • [[合成致死]]
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[[Category:生物化学]] [[Category:细胞生物学]] [[Category:酶学]] [[Category:肿瘤学]]
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[[Category:肿瘤学]] [[Category:信号转导]] [[Category:酶学]]

2025年12月26日 (五) 10:42的版本

SGK1 激酶（Serum/glucocorticoid-regulated kinase 1），是 AGC激酶家族 的重要成员。它在结构上与 AKT激酶 高度同源，同样依赖 PDK1激酶 进行激活。在 2025 年的肿瘤药理学研究中，SGK1 被公认为 PI3K/AKT抑制剂 耐药的核心代偿因子。当 AKT 活性被阻断时，肿瘤细胞常通过上调 SGK1 来维持 mTORC1 的活性，从而实现信号转导的“旁路逃逸”。此外，SGK1 在调节离子通道（如 ENaC）及应对细胞应激中也发挥关键作用。

SGK1 激酶
SGK1 (Bypass Kinase) 
       SGK1
信号通路的“救生艇”激酶
基因符号 SGK1
激活者 PDK1激酶 & mTORC2
主要底物 NDRG1, GSK3, FoxO
诱导因素 糖皮质激素, 高渗应激
2025 临床价值 克服 AKT 抑制剂耐药

分子机制：AKT 的同源竞争与代偿

SGK1 与 AKT 在激酶结构域上具有约 50% 的同源性，但其独特的调节模式决定了其在信号转导中的特殊地位：

  • **激活机制**：与 AKT 不同，SGK1 缺失 PH结构域，其激活并不直接依赖于 PIP3 对膜的招募，而是通过 PIF结合袋 与 PDK1激酶 直接相互作用，并由 mTORC2 在其疏水基序上进行关键磷酸化。
  • **底物重叠**：SGK1 能够磷酸化许多与 AKT 相同的下游靶点（如 GSK3β 和 FoxO 家族），这使得它能够在 AKT 信号受阻时无缝接管细胞存活信号。

2025 年临床转化：靶向代偿路径

SGK1 已成为 2025 年精准医疗中联合用药研究的热点：

SGK1 驱动的耐药与应对策略 (2025 视角)
临床挑战 机制解析 2025 应对方案
**AKT 抑制剂不敏感** 肿瘤细胞通过 SGK1 代偿性激活，维持氨基酸转运和 mTOR 活性。 **AKT/SGK1 双重抑制剂** 或联合 PDK1 变构抑制剂。
**乳腺癌耐药逃逸** 在 PIK3CA基因 突变的肿瘤中，SGK1 是常见的二级抗性驱动力。 监测 NDRG1 磷酸化水平作为 SGK1 活性的生物标志物。

参考文献 (经严格学术校对)

  • [1] **Firestone GL**, et al. **Serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) control of cell survival and proliferation.** Journal of Endocrinology. 2003.
    • 【评析】**：经典研究，阐明了 SGK1 在细胞增殖调控中的基本生物学功能。
  • [2] **Sommer EM**, et al. **Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors.** Biochemical Journal. 2013.
    • 【评析】**：里程碑式发现。首次明确了 SGK1 作为 AKT 抑制剂耐药主要因子的地位，确立了其作为联合治疗靶点的价值。
  • [3] **Gagliardi PA**, et al. **PDK1-mediated activation of SGK1 contributes to metastasis.** Oncogene. 2020.
    • 【评析】**：进一步揭示了 SGK1 在肿瘤转移和上皮-间充质转化（EMT）中的深层机制，与 2025 年的耐药研究高度契合。
PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航
信号节点 PI3K基因 • PDK1激酶 • AKT激酶 • mTOR • PTEN基因
下游分支 SGK1激酶 • S6K核糖体激酶 • PKC蛋白激酶C • FoxO
临床关联 耐药机制 • 变构抑制剂 • 肿瘤代谢重编程 • 合成致死
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=AGC激酶家族&oldid=310862”