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由于 CDK 活性异常升高是恶性肿瘤不受控制增殖的共性特征，CDK 已成为癌症靶向治疗的热点靶标。 | 由于 CDK 活性异常升高是恶性肿瘤不受控制增殖的共性特征，CDK 已成为癌症靶向治疗的热点靶标。 | ||
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* '''多靶点 CDK 抑制剂：''' 早期研发的泛 CDK 抑制剂（如 Flavopiridol）因毒性较大限制了应用，目前研究正转向更具选择性的 CDK9 或 CDK12 抑制剂，用于干预肿瘤转录。 | * '''多靶点 CDK 抑制剂：''' 早期研发的泛 CDK 抑制剂（如 Flavopiridol）因毒性较大限制了应用，目前研究正转向更具选择性的 CDK9 或 CDK12 抑制剂，用于干预肿瘤转录。 | ||
2025年12月24日 (三) 10:42的最新版本
细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases，简称 CDK）是一个蛋白质激酶家族，在细胞周期的调控中起核心“引擎”作用。此外，该家族成员还参与调节基因转录、mRNA 剪接以及神经系统的发育分化。
CDK 本身不具备催化活性，必须与特定的激活亚基——细胞周期蛋白（Cyclins）结合形成复合物，并经过特定的磷酸化修饰后才具有激酶活性。CDK 通过磷酸化其下游靶蛋白（如 Rb蛋白），驱动细胞从一个周期阶段进入下一个阶段。
激活与抑制机制[编辑 | 编辑源代码]
作为细胞生命活动的核心监控点，CDK 的活性受到三层精密调控：
- Cyclin 结合： CDK 在未结合 Cyclin 时，其活性位点被 T-环（T-loop）结构阻塞。结合后，构象发生改变，暴露出 ATP 结合口袋。
- 磷酸化修饰： 需要由 CDK 激活激酶（CAK）在特定位点（如 CDK2 的 T160）进行磷酸化以达到完全活性。相反，Wee1 激酶的磷酸化则产生抑制作用。
- CKI 抑制： 专门的抑制蛋白（如 p21、p27）通过物理包裹 CDK-Cyclin 复合物，使其失去激酶活性，从而在 DNA 受损时踩下“刹车”。
核心 CDK 家族成员与细胞周期对应表[编辑 | 编辑源代码]
掌握不同 CDK 成员在周期中的分工，是理解肿瘤异常增殖的关键：
| 成员 | 结合配体 (Cyclin) | 对应细胞周期 | 核心功能与生物学意义 |
|---|---|---|---|
| CDK4 / 6 | Cyclin D | G1 期 | 磷酸化 Rb，释放 E2F 转录因子，启动周期入口 |
| CDK2 | Cyclin E | G1 晚期 / S 期入口 | 介导 G1/S 转换，启动 DNA 复制 |
| CDK2 | Cyclin A | S 期 / G2 期 | 推进 DNA 合成，防止 DNA 重复复制 |
| CDK1 | Cyclin B / A | M 期 | 驱动细胞进入有丝分裂，触发核仁分解与纺锤体形成 |
| CDK7 | Cyclin H | 全周期 / 转录 | 作为 CAK 激活其他 CDK；参与 RNA 聚合酶 II 磷酸化 |
临床应用：CDK 抑制剂 (CDKi)[编辑 | 编辑源代码]
CDK 活性的失控是恶性肿瘤的共性特征。因此，开发高选择性的 CDK 抑制剂已成为现代肿瘤靶向治疗的里程碑。
- CDK4/6 抑制剂： 代表药物包括 帕博西尼 (Palbociclib)、阿贝西尼 (Abemaciclib) 和 瑞波西尼 (Ribociclib)。
- 适应症： 主要用于 HR 阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌。
- 机制： 通过阻断 G1 到 S 期的进程，诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞，并可能增强抗肿瘤免疫反应。
- 新型选择性抑制剂： 目前研究重点正转向 CDK7、CDK9 和 CDK12 等转录相关 CDK 的抑制剂，旨在干扰肿瘤细胞的转录成瘾。
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
细胞周期激酶与生化信号通路导航
临床应用：CDK 抑制剂 (CDKi)[编辑 | 编辑源代码]
由于 CDK 活性异常升高是恶性肿瘤不受控制增殖的共性特征，CDK 已成为癌症靶向治疗的热点靶标。
- CDK4/6 抑制剂： 如 帕博西尼 (Palbociclib)、阿贝西尼 (Abemaciclib)。这些药物已获批用于 HR+ / HER2- 的晚期乳腺癌治疗，通过将肿瘤细胞锁定在 G_1 期来抑制增殖。
- 多靶点 CDK 抑制剂： 早期研发的泛 CDK 抑制剂（如 Flavopiridol）因毒性较大限制了应用，目前研究正转向更具选择性的 CDK9 或 CDK12 抑制剂，用于干预肿瘤转录。
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]