“KRAS抑制剂”的版本间的差异

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长期以来，由于 KRAS 蛋白表面平滑、缺乏深邃的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的亲和力极高（皮摩尔级），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的珠穆朗玛峰。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)，才彻底打破了这一僵局<ref>Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503:548-551.</ref>。
  
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== 适应症 ==
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** 全球首个获批的KRAS G12C抑制剂。它能与突变的半胱氨酸残基形成不可逆共价键，将KRAS锁定在失活状态<ref name="Nature2019" />。 * '''[[阿达格拉西布]]'''（Adagrasib / MRTX849）：
 
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** 具有较强的穿透血脑屏障能力，对脑转移患者有效。
 
  
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== 临床挑战与耐药 ==
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# '''获得性突变'''：长期使用 G12C 抑制剂可能导致 Y96D 等位点突变，阻止药物结合。
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== 参见 ==
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* [[KRAS]]
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* [[Sotorasib]]
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* [[加科思药业]]
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* [[恒瑞医药]]
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* [[信达生物]]
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
 
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2025年12月23日 (二) 14:45的最新版本


KRAS 抑制剂 (English: KRAS Inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 RAS亚家族 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面平滑、缺乏深邃的小分子结合口袋，且与 GTP 的亲和力极高（皮摩尔级），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的珠穆朗玛峰。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)，才彻底打破了这一僵局[1]。

目前，该领域已进入“全球领跑，中国并跑”的爆发期，多款国产原研药物已提交上市申请或处于关键临床阶段。

第一代：KRAS G12C 共价抑制剂[编辑 | 编辑源代码]

机制特点：利用 G12C 突变产生的第12位半胱氨酸 (Cys12)，药物与其形成共价键，将 KRAS 锁定在非活性的 **GDP 结合态 (OFF态)**。

全球代表药物[编辑 | 编辑源代码]

  • Sotorasib (AMG 510)：
    • 厂商：安进 (Amgen)。
    • 地位：全球首个获批药物 (2021年 FDA 加速批准)。主要用于非小细胞肺癌 (NSCLC)。
  • Adagrasib (MRTX849)：
    • 厂商：Mirati (被 BMS 收购)。
    • 特点：具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性，对脑转移患者有效。

中国原研进展[编辑 | 编辑源代码]

  • Glecirasib (JAB-21822)：
    • 厂商：加科思药业 (Jacobio)。
    • 亮点：具有独特的变构抑制机制。在胰腺癌中的关键临床数据显示，其客观缓解率 (ORR) 优于同类竞品，且胃肠道毒性更低。已获 CDE 突破性疗法认定。
  • Fulzerasib (IBI351)：
    • 厂商：信达生物 (Innovent) / 劲方医药。
    • 进展：新药上市申请 (NDA) 已获中国 NMPA 受理并纳入优先审评，有望成为**中国首个获批**的国产 KRAS 抑制剂[2]。
  • Garsorasib (D-1553)：
    • 厂商：益方生物 (InventisBio)。
    • 进展：正在进行国际多中心临床试验。

第二代：泛 RAS 及 G12D 抑制剂[编辑 | 编辑源代码]

机制特点：为了克服 G12C 耐药及覆盖更广泛的突变（如胰腺癌中高发的 G12D），新一代药物靶向活性的 **GTP 结合态 (ON态)**，通常采用非共价结合或“三复合物”机制。

全球代表药物[编辑 | 编辑源代码]

  • Daraxonrasib (RMC-6236)：
    • 厂商：Revolution Medicines。
    • 机制：泛 RAS(ON) 抑制剂。通过与 Cyclophilin A 形成三元复合物，阻断 RAS 与效应子的结合。是目前全球临床进度最快的广谱 RAS 抑制剂，尤其在胰腺癌中表现突出[3]。

中国原研进展[编辑 | 编辑源代码]

  • HRS-4642：
    • 厂商：恒瑞医药 (Hengrui Medicine)。
    • 地位：**国内首个**获批临床的 KRAS G12D 特异性抑制剂。
    • 意义：G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的 KRAS 突变类型。HRS-4642 的研发填补了 G12C 以外的巨大临床空白，初步数据显示了良好的安全性[4]。

药物特性对比[编辑 | 编辑源代码]

特性 第一代 (Sotorasib, Fulzerasib) 第二代 (RMC-6236, HRS-4642)
靶向状态 GDP-bound (非活性态) GTP-bound (活性态)
结合方式 共价结合 (需Cys12残基) 非共价 / 三复合物
覆盖突变 仅 KRAS G12C (约占14%) G12D, G12V, 泛RAS (约占70%+)
主要适应症 非小细胞肺癌 (NSCLC) 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 (CRC)

临床挑战与耐药[编辑 | 编辑源代码]

  1. 获得性突变：长期使用 G12C 抑制剂可能导致 Y96D 等位点突变，阻止药物结合。
  2. 旁路激活：在结直肠癌中，单纯抑制 KRAS 会反馈性激活 EGFR 通路，因此常需联用 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）。
  3. 毒性管理：部分泛 RAS 抑制剂可能通过抑制野生型 RAS 带来更高的皮疹或胃肠道反应风险。

参见[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503:548-551.
  2. ↑ Zhao Y, et al. IBI351 (Fulzerasib) in NSCLC with KRAS G12C mutation. AACR Annual Meeting 2023.
  3. ↑ Wang Z, et al. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024; 628.
  4. ↑ Fan Y, et al. Safety and efficacy of HRS-4642 in advanced solid tumors with KRAS G12D mutation. ESMO 2024.
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS抑制剂&oldid=310329”