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== 作用机制 ==
 
== 作用机制 ==
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Daraxonrasib 是一种[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI）。它通过结合FGFR家族受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）的激酶结构域，阻断ATP的结合，从而抑制下游信号通路的磷酸化和激活。FGFR通路的异常激活与多种恶性肿瘤的细胞增殖、血管生成及存活密切相关。
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Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：
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相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能<ref name="Wang_Nature_2024" />。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向<ref name="ActaPharm_2024" />。
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== 临床开发 ==
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截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。
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=== 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
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胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月<ref name="ESMO_2024" />。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义<ref name="ChinaOncol_2024" />。
  
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== 临床研究 ==
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=== 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
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Daraxonrasib 曾在多项早期临床试验中进行评估，主要针对晚期或转移性实体瘤患者。
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针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。
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* **安全性与耐受性**：在一项针对晚期实体瘤患者的I期临床试验中，评估了其安全性、药代动力学和初步疗效。常见的不良反应与FGFR抑制剂的典型毒性一致，包括高磷血症、指甲毒性和皮肤干燥等<ref>{{cite journal | author=Tabernero J, et al. | title=First-in-humans, phase I study of the pan-FGFR inhibitor JNJ-42756493 in patients with advanced solid tumors | journal=J Clin Oncol | year=2015 | volume=33 | issue=30 | pages=3401-3408}}</ref>。
 
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* **适应症探索**：该药物曾被探索用于治疗具有FGFR3突变或融合的尿路上皮癌，以及具有FGFR2融合的肝内胆管癌。
 
  
 
== 参见 ==
 
== 参见 ==
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* [[厄达替尼]] (Erdafitinib) - 同为杨森开发的FGFR抑制剂，已获批上市。
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* [[RAS subfamily]]
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* [[培米替尼]] (Pemigatinib)
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* [[KRAS inhibitor]]
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2025年12月22日 (一) 14:08的最新版本


Daraxonrasib (研发代号：RMC-6236) 是一种在研的口服小分子抗肿瘤药，由美国生物技术公司 Revolution Medicines 开发。作为一种多选择性 RAS(ON) 抑制剂 (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂[1]。

该药物主要用于治疗携带 RAS 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的实体瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)。

作用机制[编辑 | 编辑源代码]

Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：

  1. 二元复合物形成：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 结合。
  2. 靶向 RAS(ON)：该二元复合物特异性识别并结合处于 GTP 结合态 (活性态) 的 RAS 蛋白表面。
  3. 阻断信号：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 RAF、PI3K) 结合，从而切断信号传导。

相关机制研究表明，该药物能广谱覆盖多种 RAS 突变体，同时保留野生型 RAS 的基本生理功能[2]。中国药学学报的综述也指出，这种靶向活性态的策略代表了 RAS 抑制剂研发的新方向[3]。

临床开发[编辑 | 编辑源代码]

截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。

胰腺导管腺癌 (PDAC)[编辑 | 编辑源代码]

胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月[4]。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义[5]。

非小细胞肺癌 (NSCLC)[编辑 | 编辑源代码]

针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。

参见[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Pipeline - RMC-6236&#32;(en).&nbsp;
  2. ↑ Wang, Z..&#32;Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants.&#32;Nature.&#32;2024,&#32;628&#32;(en).&nbsp;
  3. ↑ 李, 明.&#32;靶向KRAS突变的抗肿瘤药物研究新进展.&#32;药学学报.&#32;2024,&#32;59&#32;(3):&#32;501-512&#32;(zh).&nbsp;
  4. ↑ RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): Results from the Phase 1 Study.&#32;2024-09&#32;(en).&nbsp;
  5. ↑ 张, 伟.&#32;胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂.&#32;中国癌症杂志.&#32;2024,&#32;34&#32;(5):&#32;320-328&#32;(zh).&nbsp;
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=Daraxonrasib&oldid=310287”