“克唑替尼”的版本间的差异

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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 阿来替尼 (Alectinib)
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 克唑替尼 (Crizotinib)
 
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Alectinib_structure.svg|220px|frameless]]<br /><small>阿来替尼化学结构式</small>
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| 第二代 ALK/RET 抑制剂
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| 第一代 ALK/ROS1/MET 抑制剂
 
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| 安圣莎 (Alecensa)
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| [[中外制药]] (Chugai) / [[罗氏]] (Roche)
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| C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>
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| C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>Cl<sub>2</sub>FN<sub>5</sub>O
 
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| 482.62 g·mol<sup>−1</sup>
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| ALK, RET
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| ALK, ROS1, c-MET
 
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| ALK阳性 NSCLC (一线/二线/术后辅助)
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| ALK阳性 NSCLC<br>ROS1阳性 NSCLC
 
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| 便秘、水肿、肌痛、贫血
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| 视觉异常 (闪光感)、水肿、心动过缓
 
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| 1256580-46-7
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| 877399-52-5
 
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'''阿来替尼'''（English: Alectinib，商品名：'''安圣莎'''/'''Alecensa'''），是一种口服的、高选择性[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由日本[[中外制药]]（罗氏集团）研发。
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'''克唑替尼'''（English: Crizotinib，商品名：'''赛可瑞'''/'''Xalkori'''），是一种口服的、多靶点[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由美国[[辉瑞]]公司（Pfizer）研发。
  
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它是目前全球及中国临床指南（CSCO/NCCN）推荐的**ALK阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）**首选一线治疗药物。相比第一代药物[[克唑替尼]]，阿来替尼具有更强的效力、更长的无进展生存期（PFS）以及卓越的**入脑能力**<ref name="Peters2017">Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2017;377(9):829-838.</ref>。
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它是全球首个获批用于治疗 **ALK**（间变性淋巴瘤激酶）阳性及 **ROS1** 阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）的靶向药物，被誉为肺癌精准治疗史上的里程碑<ref name="Kwauk2015">Kwauk S, Leighl NB. Crizotinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. ''Lancet Oncol''. 2015;16(12):e477.</ref>。
  
 
== 研发背景与机制 ==
 
== 研发背景与机制 ==
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阿来替尼的设计初衷是为了克服第一代抑制剂（克唑替尼）的耐药性及血脑屏障穿透力差的问题。
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克唑替尼最初是作为 **c-MET** 抑制剂开发的。但在临床试验早期，研究人员发现它对 **ALK** 融合基因也有极强的抑制作用，从而迅速转向针对ALK阳性肺癌的研发。
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* '''高选择性'''：主要针对 **ALK** 和 **RET** 靶点，对 MET 激酶无抑制作用（与克唑替尼不同）。
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* '''多靶点抑制'''：它能竞争性结合ATP位点，有效抑制 ALK、ROS1 和 c-MET 激酶的活性。
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* '''血脑屏障穿透'''：阿来替尼不是药物流出泵（P-gp）的底物，因此能高浓度进入脑组织，对脑转移病灶有显著疗效<ref name="Kodama2014">Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. ''Cancer Chemother Pharmacol''. 2014;74(5):1023-1028.</ref>。
 
  
 
== 临床应用 ==
 
== 临床应用 ==
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=== 1. 晚期 ALK 阳性 NSCLC ===
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=== 1. ALK阳性 NSCLC ===
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* '''一线治疗'''：基于著名的 '''ALEX 研究'''（全球多中心III期临床），阿来替尼头对头比较完胜克唑替尼。最新随访数据显示，阿来替尼的中位无进展生存期（mPFS）高达 **34.8个月**（vs 克唑替尼 10.9个月），将疾病进展或死亡风险降低了57%<ref name="Mok2020">Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. ''Ann Oncol''. 2020;31(8):1056-1064.</ref>。
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* '''历史地位'''：基于著名的 '''PROFILE 1014 研究'''，克唑替尼确立了其作为ALK阳性肺癌一线治疗的标准地位。研究显示，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼显著延长了无进展生存期（PFS：10.9个月 vs 7.0个月）<ref name="Solomon2014">Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. ''N Engl J Med''. 2014;371(23):2167-2177.</ref>。
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* '''脑转移治疗'''：对于基线有脑转移的患者，阿来替尼显示出强大的颅内控制率，显著延缓了中枢神经系统（CNS）的进展。
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* '''现状'''：由于克唑替尼'''难以穿透血脑屏障'''（容易发生脑转移）且耐药较快，目前一线治疗地位正逐渐被第二代（[[阿来替尼]]）和第三代药物（[[洛拉替尼]]）取代。
  
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=== 2. 术后辅助治疗 ===
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=== 2. ROS1阳性 NSCLC ===
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* 2024年，基于 '''ALINA 研究'''，阿来替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC切除术后的辅助治疗（IB-IIIA期）。结果显示，与铂类化疗相比，阿来替尼显著降低了疾病复发或死亡风险，这是ALK领域首个获批的辅助治疗靶向药物<ref name="Wu2024">Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2024;390(14):1265-1276.</ref>。
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这是克唑替尼目前的优势领域。
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* '''标准疗法'''：基于 '''PROFILE 1001 研究'''，克唑替尼是全球首个获批治疗 ROS1 重排阳性晚期 NSCLC 的药物。对于 ROS1 阳性患者，其客观缓解率（ORR）高达 72%，中位 PFS 达到 19.2 个月<ref name="Shaw2014">Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. ''N Engl J Med''. 2014;371(21):1963-1971.</ref>。
  
 
== 特殊不良反应 ==
 
== 特殊不良反应 ==
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虽然阿来替尼的整体耐受性优于克唑替尼（胃肠道反应较少），但仍需关注以下特定副作用<ref name="Ou2016">Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. ''J Clin Oncol''. 2016;34(7):661-668.</ref>：
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克唑替尼具有一些非常独特且具有辨识度的副作用<ref name="Profile1014_Safety">Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. ''Lancet Oncol''. 2012;13(10):1011-1019.</ref>：
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* '''肌痛与CPK升高'''：患者常报告肌肉酸痛，需定期监测肌酸磷酸激酶（CPK）水平。
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* '''视觉障碍 (Visual disturbances)'''：这是克唑替尼最独特的副作用，发生率极高（约82%）。患者常描述为“视野中有闪光”、“光影拖尾”或“对光线适应困难”。这种症状通常出现在晨起或光线变化时，多为轻度，不影响日常生活。
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* '''贫血'''：部分患者会出现血红蛋白下降。
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* '''外周水肿'''：手脚肿胀。
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* '''肝功能异常'''：胆红素或转氨酶升高。
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* '''心动过缓'''：心率减慢。
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* '''心动过缓'''：心率减慢，通常无症状。
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* '''转氨酶升高'''：需定期监测肝功能。
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* '''光敏反应'''：虽然较少见，但建议服用期间防晒。
 
  
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== 与克唑替尼的比较 ==
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== 耐药性 ==
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大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼约1年后会产生耐药。
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! 特性 !! 克唑替尼 (一代) !! 阿来替尼 (二代)
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* '''中枢神经系统（CNS）进展'''：由于药物无法有效进入大脑，脑转移是克唑替尼治疗失败最常见的原因<ref name="Costa2015">Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. ''J Clin Oncol''. 2015;33(17):1881-1888.</ref>。
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* '''继发突变'''：如ALK激酶域的 L1196M 突变或 G1269A 突变。
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| '''入脑能力''' || 差 || '''强'''
 
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| '''一线 mPFS''' || ~10.9 个月 || '''~34.8 个月'''
 
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| '''ROS1 靶点''' || 有效 || '''无效'''
 
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| '''主要副作用''' || 视觉异常、呕吐 || 便秘、肌痛
 
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== 参见 ==
 
== 参见 ==
 
* [[非小细胞肺癌]]
 
* [[非小细胞肺癌]]
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* [[克唑替尼]] (一代 ALK-TKI)
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* [[ALK抑制剂]]
−
* [[洛拉替尼]] (三代 ALK-TKI)
+
* [[阿来替尼]] (二代ALK-TKI)
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* [[布加替尼]] (二代 ALK-TKI)
+
* [[洛拉替尼]] (三代ALK-TKI)
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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[[Category:抗肿瘤药物]]
 
[[Category:抗肿瘤药物]]
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[[Category:罗氏]]
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[[Category:辉瑞]]
 
[[Category:ALK抑制剂]]
 
[[Category:ALK抑制剂]]

2025年12月22日 (一) 04:51的版本

克唑替尼 (Crizotinib)
220px
克唑替尼化学结构式
药物类型 第一代 ALK/ROS1/MET 抑制剂
商品名 赛可瑞 (Xalkori)
研发公司 辉瑞 (Pfizer)
给药途径 口服
化学式 C21H22Cl2FN5O
摩尔质量 450.34 g·mol−1
关键靶点 ALK, ROS1, c-MET
适应症 ALK阳性 NSCLC
ROS1阳性 NSCLC
独特副作用 视觉异常 (闪光感)、水肿、心动过缓
CAS号 877399-52-5

克唑替尼（English: Crizotinib，商品名：赛可瑞/Xalkori），是一种口服的、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由美国辉瑞公司（Pfizer）研发。

它是全球首个获批用于治疗 **ALK**（间变性淋巴瘤激酶）阳性及 **ROS1** 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，被誉为肺癌精准治疗史上的里程碑[1]。

研发背景与机制

克唑替尼最初是作为 **c-MET** 抑制剂开发的。但在临床试验早期，研究人员发现它对 **ALK** 融合基因也有极强的抑制作用，从而迅速转向针对ALK阳性肺癌的研发。

  • 多靶点抑制：它能竞争性结合ATP位点，有效抑制 ALK、ROS1 和 c-MET 激酶的活性。

临床应用

1. ALK阳性 NSCLC

  • 历史地位：基于著名的 PROFILE 1014 研究，克唑替尼确立了其作为ALK阳性肺癌一线治疗的标准地位。研究显示，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼显著延长了无进展生存期（PFS：10.9个月 vs 7.0个月）[2]。
  • 现状：由于克唑替尼难以穿透血脑屏障（容易发生脑转移）且耐药较快，目前一线治疗地位正逐渐被第二代（阿来替尼）和第三代药物（洛拉替尼）取代。

2. ROS1阳性 NSCLC

这是克唑替尼目前的优势领域。

  • 标准疗法：基于 PROFILE 1001 研究，克唑替尼是全球首个获批治疗 ROS1 重排阳性晚期 NSCLC 的药物。对于 ROS1 阳性患者，其客观缓解率（ORR）高达 72%，中位 PFS 达到 19.2 个月[3]。

特殊不良反应

克唑替尼具有一些非常独特且具有辨识度的副作用[4]：

  • 视觉障碍 (Visual disturbances)：这是克唑替尼最独特的副作用，发生率极高（约82%）。患者常描述为“视野中有闪光”、“光影拖尾”或“对光线适应困难”。这种症状通常出现在晨起或光线变化时，多为轻度，不影响日常生活。
  • 外周水肿：手脚肿胀。
  • 心动过缓：心率减慢。
  • 转氨酶升高：需定期监测肝功能。

耐药性

大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼约1年后会产生耐药。

  • 中枢神经系统（CNS）进展：由于药物无法有效进入大脑，脑转移是克唑替尼治疗失败最常见的原因[5]。
  • 继发突变：如ALK激酶域的 L1196M 突变或 G1269A 突变。

参见

参考文献

  1. ↑ Kwauk S, Leighl NB. Crizotinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2015;16(12):e477.
  2. ↑ Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.
  3. ↑ Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(21):1963-1971.
  4. ↑ Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):1011-1019.
  5. ↑ Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015;33(17):1881-1888.
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