SHP2
SHP2（Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2）是由 PTPN11 基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。与大多数抑制信号的磷酸酶不同，SHP2 在肿瘤生物学中扮演着罕见的致癌性磷酸酶（Oncogenic Phosphatase）角色。它是连接上游受体酪氨酸激酶（RTK）与下游 RAS/MAPK 通路的关键“中继站”或“转接头”。在靶向治疗（如针对 KRAS G12C 或 EGFR 的抑制）中，肿瘤细胞常通过激活 SHP2 来介导适应性耐药（Adaptive Resistance）。因此，SHP2 抑制剂被视为克服多种靶向药耐药的“万能搭档”。
分子机制：精巧的“自抑制”开关
SHP2 的活性受极其精密的构象变化调控，这为药物设计提供了绝佳的变构位点：
- 关 (Closed State)： 在基础状态下，SHP2 的 N-SH2 结构域像一个塞子一样，折叠并堵住了 PTP 催化结构域的活性中心。这就是“自抑制”（Auto-inhibition），此时酶没有活性。
- 开 (Open State)： 当上游信号（如 EGFR 激活）产生磷酸化酪氨酸（pY）肽段时，N-SH2 结构域优先与这些 pY 肽段结合。这种结合导致构象改变，N-SH2 从催化域上“移开”，暴露出活性中心，SHP2 被激活。
- 变构抑制剂： 目前的 SHP2 抑制剂（如 TNO155）是分子胶水。它们结合在 N-SH2, C-SH2 和 PTP 结构域的交界处，将 SHP2 强行锁死在“关”的状态，使其无法被上游信号激活。
耐药的“漏斗”：为何要抑制它？
适应性耐药的必经之路
当我们使用 KRAS G12C 抑制剂（如索托拉西布）或 MEK 抑制剂时，肿瘤细胞会感知到下游 ERK 信号的减弱，从而解除负反馈抑制（Feedback Relief）。
后果： 细胞疯狂上调膜表面的各种 RTK（EGFR, FGFR, HER2, MET）。
SHP2 的作用： 无论上调的是哪种 RTK，它们几乎都需要通过 SHP2 才能将信号传导给 RAS（特别是野生型 RAS）。SHP2 就像一个信号漏斗，汇聚了所有的上游逃逸信号。
策略： 抑制 SHP2，相当于卡住了这个漏斗的脖子，同时切断了多条旁路激活途径。
双重身份：免疫检查点下游
SHP2 不仅在肿瘤细胞内促癌，在免疫细胞中也是“帮凶”。它是 PD-1 下游的关键效应分子。当 PD-1 与 PD-L1 结合后，会招募 SHP2，进而去磷酸化 T 细胞受体（TCR）信号通路，抑制 T 细胞杀伤力。
双重获益： 抑制 SHP2 既能直接抑制肿瘤生长（细胞自主性），又能解除 T 细胞抑制（非细胞自主性），具有类似于 PD-1 抗体的免疫激活作用。
研发全景：为联合而生
| 药物代码 | 公司 | 主要联合策略 |
|---|---|---|
| TNO155 | Novartis | + KRAS G12C抑制剂 (Adagrasib/Sotorasib) + EGFR抑制剂 (Nazartinib) |
| RMC-4630 | Revolution / Sanofi | + KRAS G12C抑制剂 + MEK抑制剂 (Cobimetinib) |
| JAB-3312 | 加科思 (Jacobio) | + Glecirasib (KRAS G12C) 强调口服生物利用度。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Chen YN, et al. (2016). Allosteric inhibition of SHP2 promotes anticancer therapeutic efficacy. Nature.
[点评]：诺华团队的奠基之作，发现了首个强效、高选择性的变构抑制剂 SHP099（TNO155的前体），证明了锁定“自抑制构象”的可行性。
[2] Mainardi S, et al. (2018). SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nature Medicine.
[点评]：揭示了 SHP2 在 KRAS 突变肺癌中的关键作用，证明了抑制 SHP2 可以打破对 MEK 抑制剂的适应性耐药。
[3] Ruess DA, et al. (2018). Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase. Nature Medicine.
[点评]：与 Mainardi 的文章同期发表，进一步确认了 SHP2 是 KRAS 驱动癌症中的“阿喀琉斯之踵”，为联合用药奠定了基础。