Beclin-1
Beclin-1（酵母 Atg6 的哺乳动物同源物），由基因 BECN1 编码，是真核细胞自噬启动阶段的关键平台蛋白。它通过招募 Vps34、Vps15 和 ATG14L 等组分形成 Class III PI3K 复合物，催化 PtdIns3P 的产生，从而启动自噬体膜的成核（Nucleation）。Beclin-1 具有独特的生物学地位：它是首个被确认的单倍体不足型肿瘤抑制基因，且含有一个 BH3结构域，能与抗凋亡蛋白 Bcl-2 结合。这种结合使 Beclin-1 成为调控“自噬-凋亡”交互作用（Crosstalk）的分子开关。
分子机制：自噬与凋亡的跷跷板
Beclin-1 的活性受到精密的“解离-结合”机制调控，这决定了细胞是走向自噬（生存）还是凋亡（死亡）：
[Image:Bcl2_Beclin1_interaction_switch]
- 抑制状态 (The "Off" Switch)：
在营养充足时，Beclin-1 包含一个 BH3结构域，这使得它能像 Bad/Bax 一样结合抗凋亡蛋白 Bcl-2 或 Bcl-xL。此时，Beclin-1 被锚定在内质网上，无法组装自噬复合物，自噬被抑制。 - 激活状态 (The "On" Switch)：
当细胞面临压力（如饥饿）时，JNK 激酶磷酸化 Bcl-2，或者 DAPK 磷酸化 Beclin-1，导致两者的亲和力下降并发生解离。释放出来的 Beclin-1 随即招募 Vps34 (PI3K Class III)，产生 PtdIns3P，启动隔离膜的形成。 - 复合物多样性：
Beclin-1 复合物的组成决定了其功能：结合 ATG14L 促进自噬；结合 UVRAG 促进自噬体成熟及内吞运输；结合 Rubicon 则抑制自噬。
肿瘤抑制：单倍体不足 (Haploinsufficiency)
不同于 p53 的抑癌基因
大多数抑癌基因（如 p53, RB1）需要两个等位基因都突变才会致癌（Knudson 双重打击假说）。但 BECN1 是例外：仅丢失一个拷贝（单等位基因缺失）导致的蛋白水平下降，就足以破坏自噬清除受损线粒体的能力，引发 ROS 累积和基因组不稳，从而诱发肿瘤。
| 特征 | 描述 | 临床关联 |
|---|---|---|
| 染色体缺失 | 17q21.31 单拷贝缺失。 | 常见于 40-75% 的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。 |
| 预后相关性 | 低表达与不良预后相关。 | Beclin-1 低表达患者的总生存期 (OS) 显著缩短。 |
| HER2 互作 | HER2/EGFR 可磷酸化 Beclin-1 并抑制其功能。 | HER2+ 乳腺癌中自噬常被抑制；拉帕替尼可解除此抑制。 |
治疗策略：靶向 PPI 界面
- BH3 模拟物 (BH3 Mimetics)：
药物如 ABT-737 或 Venetoclax (Bcl-2 抑制剂)，通过竞争性结合 Bcl-2 的疏水槽，将 Beclin-1 从 Bcl-2/Beclin-1 复合物中“置换”出来，从而诱导自噬。这在耐药肿瘤治疗中具有双重意义（促凋亡+促自噬）。 - 自噬诱导肽 (Tat-Beclin 1)：
基于 Beclin-1 序列设计的多肽，可强效诱导自噬，在清除聚积蛋白（如亨廷顿舞蹈症）或抗病毒感染中显示出潜力。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Liang XH, et al. (1999). Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature.
[点评]：奠基之作，Beth Levine 团队首次发现 Beclin-1 是一个肿瘤抑制基因，建立了自噬与癌症的直接联系。
[2] Pattingre S, et al. (2005). Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell.
[点评]：揭示了 Bcl-2 结合 Beclin-1 是抑制自噬的关键机制，提出了“自噬-凋亡变阻器”的概念。
[3] He C, Levine B. (2010). The Beclin 1 interactome. Current Opinion in Cell Biology.
[点评]：详细解析了 Beclin-1 复杂的相互作用网络（Interactome），阐明了 ATG14L、UVRAG、Rubicon 等辅助因子的调控作用。