阿亚替尼
阿亚替尼（Asciminib），商品名 Scemblix，是一种首创（First-in-Class）的STAMP抑制剂（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket，特异性靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋）。与所有前代 ATP 竞争性 ABL1 抑制剂（如伊马替尼、达沙替尼）不同，阿亚替尼不结合激酶的 ATP 口袋，而是结合激酶结构域上的一个独特的变构位点（肉豆蔻酰口袋）。这种全新的机制使其能够模拟 ABL1 激酶的天然自我抑制状态，从而强效抑制 BCR-ABL1 的活性。临床上，阿亚替尼被批准用于治疗既往接受过至少两种 TKI 治疗的慢性粒细胞白血病 (CML) 患者，以及携带 T315I 突变的 CML 患者。由于其独特的作用位点，它能克服大多数 ATP 位点的耐药突变，且副作用谱通常优于传统 TKI。
分子机制：模拟天然刹车
阿亚替尼的作用机制是对 ABL1 激酶调控机制的精妙模仿，避开了拥挤的 ATP 结合位点。
- 肉豆蔻酰口袋 (Myristoyl Pocket)：
正常的 ABL1 蛋白在其 N 端有一个肉豆蔻酰化修饰。这个疏水的肉豆蔻酰基团会插入到激酶结构域 C 叶的一个深口袋中，像“插销”一样锁定激酶，使其保持在自我抑制（Autoinhibited）的闭合构象。 - BCR-ABL1 的失控：
在 BCR-ABL1 融合蛋白中，ABL1 丢失了 N 端的肉豆蔻酰化修饰，导致“插销”丢失，激酶构象开放，处于持续激活状态。 - STAMP 机制：
阿亚替尼作为一种外源性分子，特异性地结合到这个空的肉豆蔻酰口袋中。它充当了丢失的“插销”，强迫 BCR-ABL1 激酶恢复到非活性的闭合构象。 - 优势：
由于不结合 ATP 口袋，阿亚替尼不受 ATP 结合位点突变（如 T315I）的影响。此外，它对其他激酶的脱靶效应极低，因此副作用通常比多靶点 TKI 更轻。
阿亚替尼变构抑制与传统 ATP 竞争抑制的对比
临床应用：ASCEMBL 研究
后线治疗的新标准
对于经历了多线 TKI 治疗失败、特别是因不耐受副作用而停药的 CML 患者，阿亚替尼提供了高效且低毒的新选择。
| 适应症 | 给药方案 | 临床数据 (ASCEMBL) |
|---|---|---|
| CML-CP (≥3线) | 40mg BID 或 80mg QD |
与 博舒替尼 相比： |
| T315I 突变 CML | 200mg BID (高剂量) |
针对 T315I 突变患者，阿亚替尼显示出与 普纳替尼 相当的活性，但没有普纳替尼严重的心血管/血栓风险。 |
副作用与安全性
阿亚替尼的安全性是其主要优势之一，这得益于其高度的靶点特异性。
- 常见不良反应：
主要是 1-2 级的血小板减少、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛。 - 胰腺酶升高：
无症状的淀粉酶和脂肪酶升高较常见，部分患者可能发生胰腺炎。需定期监测。 - 心血管安全性：
与普纳替尼相比，阿亚替尼的动脉闭塞事件（AOE）风险显著较低，使其成为有心血管高危因素患者的优选。
学术参考文献与权威点评
[1] Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, et al. (2017). The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR–ABL1. Nature. 2017;543(7647):733-737.
[发现之源]：基础研究奠基之作。首次描述了阿亚替尼（ABL001）结合肉豆蔻酰口袋的独特机制，并提出“双重抑制”（结合 ATP 抑制剂）可能彻底根除 CML 克隆的概念。
[2] Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs. Blood. 2021;138(21):2031-2041.
[ASCEMBL 研究]：关键 III 期临床试验。证明了在多线治疗失败的 CML 患者中，阿亚替尼的疗效优于博舒替尼，且因副作用导致的停药率大幅降低，确立了其后线标准地位。
[3] Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. New England Journal of Medicine. 2019;381:2315-2326.
[I期临床]：首次人体试验，展示了阿亚替尼在重度预处理（包括对普纳替尼失败）患者中的安全性和有效性，特别是对 T315I 突变的活性。
[4] Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, et al. (2018). Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. Journal of Medicinal Chemistry. 2018;61(18):8120-8135.
[药物化学]：详细记录了从片段筛选到先导化合物优化，最终发现阿亚替尼的药物化学历程，突出了基于结构的药物设计（SBDD）的重要性。