微小残留病
微小残留病（Minimal Residual Disease，现常称为 Measurable Residual Disease，MRD）是指在癌症治疗达到临床完全缓解（CR）后，体内仍残留有无法通过传统形态学方法（如显微镜检、影像学）检测到的微量癌细胞。这些残留细胞是疾病复发和耐药的根源。MRD 的检测依赖于高灵敏度的分子生物学技术（如 二代测序 NGS、流式细胞术 MFC），其检测灵敏度通常需达到 $10^{-4}$ 至 $10^{-6}$ 级别。目前，MRD 状态已被公认为血液肿瘤（如白血病）和实体瘤（如肺癌、结直肠癌）预后的最强预测因子之一，并正在改变“一刀切”的辅助治疗模式。
检测技术：寻找“大海捞针”
MRD 检测的核心在于灵敏度（Sensitivity）。传统的影像学（CT/MRI）只能发现毫米级的肿瘤（约 $10^9$ 个细胞），而 MRD 技术旨在检测残留的单个细胞或 DNA 片段：
| 技术平台 | 检测靶标 | 优势与局限 |
|---|---|---|
| 多色流式细胞术 (MFC) | 细胞表面抗原 (LAIP) | 快（几小时出结果）。广泛用于血液病。灵敏度受限于细胞数量 ($10^{-4}$)。 |
| 二代测序 (NGS) | 基因突变 (ctDNA), 克隆重排 (Ig/TCR) | 最灵敏 ($10^{-6}$)。适用范围广（实体瘤+血液病）。需要复杂的生物信息学分析（AI清洗噪点）。 |
| 数字PCR (dPCR) | 特定已知突变 | 绝对定量，灵敏度高。但只能检测已知靶点，无法发现新突变。 |
实体瘤新战场：ctDNA-MRD
液体活检的革命
对于肺癌、肠癌等实体瘤，无法频繁进行组织活检。循环肿瘤DNA (ctDNA) 成为 MRD 检测的最佳载体。
策略差异：
1. Tumor-informed（肿瘤先验）： 先测原发灶组织，找到特异性突变，再定制化检测血液。灵敏度极高，是目前的金标准。
2. Tumor-agnostic（仅测血液）： 直接用固定 Panel 测血液。通用性好，但对低负荷 MRD 的灵敏度略逊。
MRD 驱动的精准治疗
- 辅助治疗决策：
例如在 II 期结直肠癌中，若术后 MRD 阴性，可能免除辅助化疗（降阶梯）；若 MRD 阳性，则复发风险极高，必须强化治疗（升阶梯）。 - 定义“治愈”：
在临床试验中，连续多次（如 5 年）MRD 阴性被认为是“功能性治愈”的强有力证据。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Luskin MR, et al. (2018). Minimal Residual Disease in Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine.
[点评]：确立了 MRD 作为 ALL 患者预后评估和治疗决策核心依据的临床地位。
[2] Chaudhuri AA, et al. (2017). Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discovery.
[点评]：证明了 ctDNA-MRD 在肺癌根治术后能比影像学平均提前 5.2 个月发现复发，开启了实体瘤 MRD 监测的新时代。
[3] Tie J, et al. (2022). Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：DYNAMIC 研究，首次通过随机对照试验证明，基于 MRD 指导的“去化疗”策略不劣于标准治疗，是精准医学的里程碑。