NOAEL
NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，无可见有害作用水平）是 Toxicology (毒理学) 风险评估中的基石参数。它定义为在规定的实验条件下，受试动物暴露于某种化学物质后，未表现出与对照组有统计学显著差异或生物学意义的有害效应（Adverse Effect）的最高剂量。NOAEL 是非致癌物质风险评估的出发点（Point of Departure），通过除以不确定系数 (Uncertainty Factor)，用于推导人类的安全摄入标准，如 ADI (每日允许摄入量) 或 RfD (参考剂量)。
定义解析：什么是“有害”？
NOAEL 的判定依赖于对“有害效应” (Adverse Effect) 的精准定义，这使其区别于 NOEL (No Observed Effect Level)。
- NOEL (无可见效应水平)： 没有任何生物学改变。例如，肝脏重量没有变化。
- NOAEL (无可见有害作用水平)： 可能出现了生物学改变（如肝脏酶轻微诱导、适应性肥大），但不被视为病理损伤或功能损害。
- LOAEL (最低可见有害作用水平)： 出现显著病理损伤（如肝细胞坏死）的最低剂量。通常 NOAEL 是紧邻 LOAEL 下方的那个实验剂量组。
核心应用：推导安全阈值
NOAEL 是将动物实验数据外推至人类安全标准的桥梁。通过引入安全系数 (Safety Factor) 或不确定系数 (Uncertainty Factor, UF)，计算出人类的每日允许摄入量。
ADI (或 RfD) = NOAEL / (UFA × UFH)
- UFA (Animal to Human)： 种间差异，通常取 10。假设人比动物敏感 10 倍。
- UFH (Human Variability)： 种内差异，通常取 10。假设敏感人群（儿童、老人）比普通人敏感 10 倍。
- 总系数： 通常为 100。如果数据不完整或使用 LOAEL 代替 NOAEL，系数可能增加至 1000 或更高。
科学局限：为什么转向 BMD？
尽管 NOAEL 是金标准，但它存在显著的统计学缺陷，与生态毒理学中的 NOEC 类似。
| 缺陷 | 描述 |
|---|---|
| 剂量依赖性 | NOAEL 必须是实验中实际设定的某个剂量。真正的阈值可能位于 NOAEL 和 LOAEL 之间，但被遗漏了。 |
| 样本量悖论 | 实验样本越少，统计效力越低，越难发现显著差异，反而得到更高（更不安全）的 NOAEL。 |
| 替代方案 | BMD (Benchmark Dose)。利用全曲线回归拟合，计算引起特定效应（如 5% 或 10%）的剂量下限 (BMDL)。EPA 和 EFSA 现已推荐 BMD 法。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Dorato MA, et al. (2005). The no-observed-adverse-effect-level in drug safety evaluations: use, issues, and definition. Regulatory Toxicology and Pharmacology.
[点评]：系统回顾了 NOAEL 在药物安全性评价中的应用，特别讨论了如何区分“药理效应”与“毒理效应”。
[2] EPA. (2012). Benchmark Dose Technical Guidance. U.S. Environmental Protection Agency.
[点评]：美国环保署的技术指南，标志着监管机构从 NOAEL 法向 BMD 法转型的重大举措。
[3] Renwick AG. (1999). Toxicokinetics in the determination of the no-observed-adverse-effect level. Toxicology Letters.
[点评]：探讨了如何结合毒代动力学数据（如 Cmax, AUC）来更科学地解释 NOAEL，而非仅依赖外部剂量。