Zanubrutinib
泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：百悦泽/Brukinsa）是一种口服的、高选择性、共价结合的第二代 BTK抑制剂。作为中国首个获得美国 FDA 批准上市的本土研发原研药，泽布替尼通过与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）形成不可逆的共价键，阻断 B 细胞受体（BCR）信号通路。其分子设计优化了药代动力学特征，旨在实现对 BTK 蛋白全天候 100% 的占位。在 2026 年的临床共识中，泽布替尼已被确立为 慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）以及 套细胞淋巴瘤（MCL）的一线及后线标准疗法，尤其在降低心房颤动等心血管毒性方面具有显著优势。
分子机制：深度、持久的信号阻断
泽布替尼的作用机制不仅在于对 BTK 的“锁死”，更在于其对旁路信号影响的最小化。
- Cys481 共价锁定：
泽布替尼与 BTK 的 ATP 结合口袋内的 Cys481 残基形成不可逆共价键，使激酶彻底失活，阻断 BCR 下游的 AKT 和 NF-κB 信号通路。 - 靶点全占位设计：
由于其优化的药代动力学特性（半衰期更长），泽布替尼能在淋巴结和血液中维持稳定的药物浓度，实现对 BTK 蛋白的持续、完全占位。 - 高选择性（次要靶点更少）：
与第一代 BTK 抑制剂相比，泽布替尼对 ITK、EGFR、TEC 和 JAK3 等激酶的脱靶抑制显著减少，这直接解释了其腹泻、皮疹和房颤发生率较低的药理学基础。
临床图谱：头对头研究的确证获益
里程碑：ALPINE 研究的优势
在复发/难治性 CLL/SLL 的 ALPINE 头对头研究中，泽布替尼在 ORR 和 PFS 上均显著优于伊布替尼，并表现出更优的心脏安全性。这是首个证明第二代 BTK 抑制剂优于首代的全球大型临床试验。
| 临床试验 | 研究人群 | 关键发现 / 适应症 |
|---|---|---|
| SEQUOIA | 初治 CLL（含 17p 缺失） | mPFS 未达到。在 17p 缺失高危人群中展现出极佳的控制力。 |
| ASPEN | 华氏巨球蛋白血症 (WM) | VGPR（非常好的部分缓解）率显著高于第一代药物。 |
| BGB-3111-206 | 复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) | 总缓解率 (ORR) 达 84%，获 FDA 加速批准的基石研究。 |
治疗策略：长期用药的管理艺术
- 心脏安全性管理： 虽然房颤风险大幅降低，但对于既往有心脏病史的患者，仍需监测心律和血压。
- 出血风险关注： 治疗期间应避免同时服用强效抗凝药。手术前后通常需暂停服药（3-7天），视手术风险而定。
- 药物相互作用： 泽布替尼是 CYP3A4 的底物。若必须合用 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑），需将剂量下调至 80mg QD。
学术参考文献与权威点评
[1] Tam CS, et al. (2022). Zanubrutinib versus Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (ALPINE). The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：头对头研究的金标准，确立了泽布替尼作为 CLL/SLL 首选 BTK 抑制剂的地位。
[2] Brown JR, et al. (2022). Zanubrutinib in first-line treatment of CLL with 17p deletion (SEQUOIA). The Lancet Oncology.
[学术点评]：揭示了泽布替尼在极高危人群中的单药长期控制能力。
[3] Tam CS, et al. (2020). A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in Waldenström macroglobulinemia (ASPEN). Blood.
[学术点评]：证明了泽布替尼在 WM 治疗中提供更深层缓解（VGPR）的临床获益。