VX-11e

VX-11e 是一种高活性、具有口服生物利用度的强效 ERK2（细胞外信号调节激酶 2）选择性抑制剂。它作为 MAPK 通路 下游的关键阻断剂，能够精准抑制由 RAS、RAF 或 MEK 异常激活引起的信号级联反应。VX-11e 的设计旨在解决黑色素瘤、结直肠癌及胰腺癌中由于上游激酶抑制剂（如 BRAF 抑制剂）产生的获得性耐药问题。在临床前模型中，VX-11e 展现了卓越的抑瘤活性及良好的药代动力学特征，是研究 MAPK 通路成瘾性肿瘤的重要化学探针。

VX-11e

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ERK2 Kinase Probe

选择性激酶抑制剂

核心靶点	ERK2 (MAPK1)
HGNC ID	6871
Entrez Gene	5594
UniProt	P28482
分子量	433.91 g/mol
化学式	C23H24ClN5O2
开发/研究者	Vertex / 研究用

分子机制：阻断 MAPK 通路的“最终闸门”

VX-11e 的药理活性集中在对 ERK1/2 磷酸化级联末端的精准干预：

• ATP 竞争性结合： VX-11e 与 ERK2 激酶结构域的 ATP 结合口袋紧密结合，其 $K_i$ 值小于 2 nM。这种结合阻止了 ATP 的磷酸基团转移至底物蛋白。
• 通路垂直抑制： 不同于靶向 BRAF 或 MEK 的药物，VX-11e 作用于通路的下游，能有效规避由于上游受体反馈激活或突变（如 MEK 突变）导致的旁路耐药。
• 抑制细胞周期进程： 通过阻断 ERK 信号，VX-11e 能够显著下调 细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）的水平，诱导细胞停滞于 G1 期。
• 选择性优势： 相比于其他 50 余种激酶，VX-11e 对 ERK2 表现出极高的选择性（选择性比率常超过 1000 倍），降低了潜在的系统性脱靶毒性。

研究景观：实验模型与数据摘要

实验系统	研究方向	关键数据/结论
黑色素瘤细胞系 (A375)	增殖抑制实验	表现出极低纳摩尔级别的 $IC_{50}$，能够显著诱导肿瘤细胞凋亡。
CDX 小鼠模型	体内抗肿瘤活性	口服给药可实现肿瘤消退，且未观察到明显的体重减轻或急毒反应。
耐药逆转研究	与 维罗非尼 联用	在 BRAF V600E 突变且产生耐药的黑色素瘤中恢复了对信号抑制的敏感性。

研究策略：实验操作与注意事项

• 溶剂选择： 在体外实验中，VX-11e 通常溶解于 DMSO；体内给药时需使用专有的给药媒介（如 PEG400 或甲基纤维素溶液）以提高吸收率。
• 磷酸化水平监控： 评估其药效的核心指标是 p-RSK（ERK 下游底物）的磷酸化抑制程度，而非直接观察 p-ERK 水平（抑制剂有时会引起代偿性的 p-ERK 积累）。
• 联合给药窗口： 鉴于 MAPK 通路的复杂性，VX-11e 与 PI3K 或 AKT 抑制剂的联合使用是目前探索克服多通路代偿性激活的主流方向。

关键相关概念

MAPK1：即 ERK2，是调节细胞生长、分化及应激反应的核心激酶。

Ulixertinib (BVD-523)：目前临床进展最快的 ERK 抑制剂，常作为 VX-11e 的药理参照物。

BRAF V600E：最常见的致癌突变之一，也是 ERK 抑制剂最核心的靶向背景。

代偿性激活：肿瘤在受到单点信号阻断后，通过其他支路（如 PI3K）恢复生长的防御机制。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Bebbington D, et al. (2009). Discovery of VX-11e: A potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of ERK2 kinase. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19(13):3586-3592.
[核心点评]：该项原始研究详细描述了 VX-11e 的分子设计、构效关系及初步的激酶选择性数据。

[2] Hatzivassiliou G, et al. (2012). ERK inhibition in KRAS-mutant cancers: Current strategies and the role of potent inhibitors like VX-11e. Nature Reviews Drug Discovery.

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