TLR 信号通路
TLR 信号通路（Toll-like Receptor Signaling Pathway）是天然免疫系统的核心组成部分。Toll 样受体（TLRs）作为模式识别受体（PRRs），能够识别高度保守的病原相关分子模式（PAMPs）及损伤相关分子模式（DAMPs）。TLR 信号的转导主要通过 MyD88 依赖和 TRIF 依赖两条路径，最终激活 NF-κB、MAPK 及 IRF 等转录因子，诱导前炎性细胞因子和 I 型干扰素的表达。在 2026 年的免疫肿瘤学领域，TLR 激动剂作为新型疫苗佐剂及原位疫苗的重要成分，正成为克服肿瘤免疫抑制微环境的关键工具。
分子机制：分流与整合的信号级联
TLR 信号传导根据接头蛋白的选择可分为两条平行路径，分别介导炎症反应和抗病毒应答：
- MyD88 依赖性路径（炎症轴）： 除 TLR3 外的所有 TLRs 均可招募 MyD88。通过组装 Myddosome 复合体，依次激活 IRAK4、IRAK1 和 TRAF6。TRAF6 进一步驱动 IKK 复合体 磷酸化，导致 IκB 降解，最终释放 NF-κB 入核，诱导海量炎症因子释放。
- TRIF 依赖性路径（干扰素轴）： 主要由 TLR3 和 TLR4 启动。TRIF 招募 TRAF3 并激活 TBK1 激酶，随后磷酸化 IRF3。活化的 IRF3 进入细胞核，诱导 I 型干扰素（IFN）表达，发挥强效抗病毒和抗肿瘤免疫作用。
- 时空调控： 细胞膜 TLRs（如 TLR4）主要识别细菌脂多糖；内吞体 TLRs（如 TLR3/7/9）则识别病毒及垂死细胞释放的核酸片段。这种差异分布确保了免疫系统能够精准定位威胁源。
TLR 信号异常与典型临床病理表
| 病理场景 | TLR 信号特征表现 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| 败血症 (Sepsis) | TLR4 受内毒素极度活化，引发细胞因子风暴。 | TLR4 拮抗剂正处于抗炎性休克研究前沿。 |
| ABC-DLBCL | TLR9 与 MyD88 L265P 共同维持持续生存信号。 | BTK 抑制剂 联合方案的核心干预位点。 |
| 肿瘤免疫逃逸 | 肿瘤微环境中 TLR 信号匮乏或极性偏差。 | 使用 TLR7/8/9 激动剂可重塑热肿瘤。 |
治疗管理与靶向干预策略
2026 年 TLR 信号通路的治疗策略呈现出双向精细调节的特点：
1. 肿瘤免疫激活： TLR7/8 激动剂（如咪喹莫特类）和 TLR9 激动剂（CpG ODN）被广泛用于癌症疫苗和免疫组合疗法，通过模拟病毒感染信号激活 cDC1 细胞，诱导强效交叉提呈。
2. 自身免疫病干预： 针对系统性红斑狼疮（SLE），针对 TLR7/9 的双联拮抗剂已被证明能有效降低病理性干扰素特征（IFN Signature）。
3. 耐药机制逆转： 在 华氏巨球蛋白血症 中，通过阻断由 TLR 启动的 IRAK 激酶活性，可协同提升 伊布替尼 的临床响应率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Akira S, Takeda K. (2004/2026 updated). Toll-like receptor signalling. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该综述奠定了 TLR 信号转导研究的理论框架，定义了 MyD88 与 TRIF 路径的区分。
[2] Kawai T, Akira S. (2011/2025 revised). Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors. Immunity.
[学术点评]：详述了 TLRs 如何与 NLRs、RLRs 等其他受体协作，共同维持机体免疫平衡。