TCF7
TCF7（Transcription Factor 7）是编码 T 细胞特异性转录因子 TCF-1 的基因，位于人类染色体 5q31.1。作为 HMG 盒家族的一员，TCF7 基因的表达产物是经典 Wnt/beta-catenin 信号通路 的核内效应器。在免疫肿瘤学和细胞治疗领域，TCF7 被视为 T 细胞“干性（Stemness）”和“长效持久性”的基因标签。高水平的 TCF7 表达不仅是预测 PD-1 抑制剂 疗效的关键指标，也是优化下一代 CAR-T 细胞 以克服耗竭、延长体内存续时间的重要基因编辑靶点。
分子机制：长短亚型的功能博弈
TCF7 基因的复杂性在于其通过选择性剪接产生多种亚型，这些亚型在 T 细胞命运决定中扮演截然不同的角色：
- 长亚型 (Long Isoforms)： 含有结合 beta-catenin 的结构域。当 Wnt 信号激活时，beta-catenin 进入细胞核与 TCF7 长亚型结合，形成转录激活复合物，启动下游干性基因（如 Bcl6, Id3, Myb）的表达，维持 T 细胞的自我更新能力。
- 短亚型 (Short Isoforms)： 缺乏 beta-catenin 结合域。它们通常作为显性负性调节因子 (Dominant Negative) 或转录抑制因子，占据 DNA 结合位点但无法激活转录，从而调节 Wnt 信号的强度，防止细胞过度增殖。
- 表观遗传重塑： TCF7 蛋白能招募组蛋白修饰酶，维持染色质的“开放”状态，使得 T 细胞在遇到抗原刺激时能迅速分化为效应细胞，这是免疫记忆形成的分子基础。
治疗前沿：TCF7 在 CAR-T 工程中的应用
| 工程策略 | 作用机制 | 临床获益预期 |
|---|---|---|
| TCF7 过表达 | 人为增加 CAR-T 细胞内的 TCF7 丰度，抵抗终末分化。 | 延长持久性： 促进记忆样 CAR-T 细胞形成，防止早期耗竭。 |
| Wnt 激动剂预处理 | 使用 TWS119 等药物在体外扩增阶段激活 Wnt 通路。 | 维持干性： 生产出富含 TCF7+ 的 T 记忆干细胞 (Tscm)，体内扩增能力更强。 |
| 抑制 TOX/NR4A | CRISPR 敲除耗竭基因，间接维持 TCF7 表达网络。 | 阻断耗竭： 使 CAR-T 细胞在慢性抗原刺激下仍保留 TCF7 驱动的增殖潜能。 |
临床视窗：作为预测性生物标志物
TCF7 基因的表达水平已成为评估免疫治疗预后的“金标准”之一：
- 检查点抑制剂 (ICB) 响应： 在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 TCF7 高表达的患者，对 PD-1/PD-L1 阻断治疗的响应率显著更高。这是因为 TCF7+ 细胞群是治疗后爆发性增殖的来源。
- 各种癌症的预后： 一般而言，肿瘤微环境中 TCF7 表达与较好的总生存期 (OS) 相关，因为它代表了宿主免疫系统仍保留有“可塑性”和“反击能力”的 T 细胞库。
学术参考文献与权威点评
[1] Gattinoni L, et al. (2011). A human memory T cell subset with stem cell–like properties. Nature Medicine.
[学术点评]：定义了 T 记忆干细胞 (Tscm)，并确立了 Wnt/TCF7 信号在 T 细胞干性维持中的核心地位。
[2] Siddiqui I, et al. (2019). Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade. Immunity.
[学术点评]：证实了 TCF7 阳性细胞是免疫治疗产生疗效的必要条件。
[3] Shan, Q., et al. (2017). Tcf1 functions as a transcriptional hub in T cell identity and effector differentiation. Nature Immunology.
[学术点评]：系统解析了 TCF7 的长短亚型在调控 T 细胞身份和效应功能分化中的精细机制。