STAG2
STAG2（Stromal Antigen 2），编码粘连蛋白（Cohesin）复合物的核心亚基 SA2。Cohesin 是一个环状蛋白复合物，主要负责在细胞分裂过程中维持姐妹染色单体的粘连，确保染色体精确分离。此外，STAG2 在调节三维基因组结构（如拓扑关联结构域 TADs）和基因转录中也发挥关键作用。作为一种位于 X 染色体上的强效肿瘤抑制基因，STAG2 的功能丧失性突变会导致非整倍体（Aneuploidy）和转录程序异常。它在膀胱癌、尤文肉瘤和骨髓增生异常综合征 (MDS) 中频繁突变。值得注意的是，STAG2 缺失的癌细胞对STAG1（其旁系同源物）产生极度的依赖性，这为利用“合成致死”策略靶向治疗提供了绝佳机会。
分子机制：基因组的“橡皮筋”
STAG2 是 Cohesin 复合物（由 SMC1, SMC3, RAD21 和 STAG1/2 组成）的调节亚基。其功能缺失从两个维度驱动肿瘤发生：
- 姐妹染色单体粘连 (Sister Chromatid Cohesion)： Cohesin 像一个巨大的圆环，在 DNA 复制后将姐妹染色单体“套”在一起，直到有丝分裂后期。STAG2 的缺失导致 Cohesin 环功能受损，引起染色体过早分离或分离滞后，导致非整倍体 (Aneuploidy) 和染色体不稳定性（CIN），这是许多实体瘤的标志。
- 基因表达调控 (3D Genome)： 在间期细胞中，Cohesin 介导染色质环（Looping）的形成，定义了拓扑关联结构域（TADs）。STAG2 的缺失破坏了正常的绝缘体功能，允许增强子与错误的启动子接触，导致原癌基因的异常表达。在尤文肉瘤中，STAG2 缺失会加剧 EWS-FLI1 融合蛋白介导的转录重编程。
- X 连锁特性： 由于 STAG2 位于 X 染色体，男性仅有一个拷贝，突变即彻底失活；女性虽然有两个拷贝，但由于 X 染色体失活机制，通常也只有一个活性等位基因发挥作用。这意味着 STAG2 是一个极其脆弱的“单次打击”肿瘤抑制基因。
临床景观：膀胱癌与尤文肉瘤
STAG2 是人类癌症中最常突变的基因之一，但在不同肿瘤中的临床意义截然不同。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 膀胱尿路上皮癌 | 截短突变 (~20-30%) | STAG2 是膀胱癌中最常见的突变基因之一。常见于低级别、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），往往是早期事件；但也见于高级别浸润性癌。在 NMIBC 中，STAG2 突变常与低复发风险相关，但在高级别肿瘤中预后意义尚有争议。 |
| 尤文肉瘤 (Ewing Sarcoma) | 失活突变 (~15-20%) | 与膀胱癌不同，尤文肉瘤中的 STAG2 缺失是强烈的预后不良因子，与转移风险增加和化疗耐药显著相关。 |
| 髓系恶性肿瘤 (MDS/AML) | 突变 (~5-10%) | 属于 Cohesin 复合物突变群（STAG2, SMC1A, RAD21）。在 MDS 中，STAG2 突变与生存期缩短及向 AML 转化的风险增加有关。 |
| 胶质母细胞瘤 | 突变 / 缺失 | 最初发现 STAG2 突变的癌种之一，主要导致非整倍体表型。 |
治疗策略：合成致死 (Synthetic Lethality)
STAG2 是“功能缺失”型突变，无法直接设计抑制剂。最有效的策略是利用其与旁系同源物 STAG1 的合成致死关系。
- 靶向 STAG1：
正常细胞同时表达 STAG1 和 STAG2，二者功能部分冗余。STAG2 突变的癌细胞完全依赖仅存的 STAG1 来维持基本的 Cohesin 功能。
策略： 开发高选择性 STAG1 抑制剂或降解剂（PROTAC）。抑制 STAG1 会导致 STAG2 缺失细胞发生灾难性的细胞分裂失败和死亡，而正常细胞仍有 STAG2 补偿，因此具有极高的治疗窗口。 - PARP 抑制剂：
Cohesin 参与同源重组（HR）DNA 修复。STAG2 缺失可能导致“BRCAness”样的表型，使细胞对 PARP 抑制剂（如 Olaparib）敏感。 - 免疫治疗：
STAG2 突变导致的基因组不稳定性可能产生新抗原，或者通过改变染色质结构影响免疫相关基因（如 MHC 分子）的表达，从而影响对 PD-1/PD-L1 抑制剂的反应。
关键关联概念
- Cohesin (粘连蛋白)： STAG2 所属的蛋白复合物。
- STAG1： STAG2 的“备胎”，合成致死靶点。
- 非整倍体 (Aneuploidy)： STAG2 缺失的直接后果。
- TADs (拓扑关联结构域)： STAG2 参与构建的 3D 基因组单元。
学术参考文献与权威点评
[1] Solomon DA, et al. (2011). Mutational inactivation of STAG2 causes aneuploidy in human cancer. Science.
[学术点评]：里程碑式发现。首次确定 STAG2 为胶质母细胞瘤、黑色素瘤和尤文肉瘤中的主要突变基因，并证实其缺失是导致肿瘤非整倍体的直接原因。
[2] van der Lelij P, et al. (2017). Synthetic lethality between the cohesin subunits STAG1 and STAG2 in diverse cancer contexts. eLife.
[学术点评]：治疗策略奠基。通过全基因组 CRISPR 筛选，证实了 STAG1 是 STAG2 突变癌症的强效合成致死靶点，为开发针对性疗法提供了坚实的理论基础。
[3] Kon A, et al. (2013). Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. Nature Genetics.
[学术点评]：血液肿瘤领域。揭示了 Cohesin 复合物（包括 STAG2）在 MDS 和 AML 中的高频突变，并将其与不良预后联系起来。
[4] Crompton BD, et al. (2014). High-throughput sequencing of Ewing sarcoma tumors defines genomic mutations and structural variations. Cancer Discovery.
[学术点评]：尤文肉瘤关键研究。在大规模测序中发现 STAG2 突变是尤文肉瘤中继 EWS-FLI1 融合之后最常见的遗传学改变，且与疾病侵袭性强相关。
[5] Waldman T. (2020). The biology of STAG2 mutations in cancer. Seminars in Cancer Biology.
[学术点评]：权威综述。系统总结了 STAG2 在粘连和转录调控中的双重作用，以及靶向其缺陷的最新进展。