PI3K/AKT/mTOR信号通路

PI3K/AKT/mTOR 信号通路（PI3K/AKT/mTOR signaling pathway）是真核细胞内最关键的信号转导轴之一。它被称为细胞的“**生长与代谢总司令部**”，负责整合来自生长因子、营养物质和能量状态的外部信号，从而精准调控细胞增殖、存活、代谢重编程及 **细胞自噬**。在 2025 年的精准肿瘤学与 **长寿医学** 领域，该通路的异常激活被认为是恶性肿瘤发生、耐药机制形成以及机体衰老的核心驱动力。针对该通路不同节点的 **小分子激酶抑制剂**（如 AKT抑制剂、mTOR抑制剂）已成为现代药物研发的核心。

PI3K/AKT/mTOR 通路
The Signaling Axis

PAM 细胞生长与存活的主调节者
核心激酶	PI3K, AKT, mTOR
第二信使	PIP3
负向调节因子	PTEN
下游效应	蛋白合成、代谢、生长
2025 临床重点	变构抑制剂 & PROTAC

级联机制：从细胞膜到效应中枢

PI3K/AKT/mTOR 通路的流转遵循严密的级联逻辑，主要包含以下三个核心步骤：

• **激活起始（PI3K 阶段）**：当配体（如胰岛素）结合受体酪氨酸激酶（RTK）时，PI3K 被激活，将细胞膜上的 PIP2 转化为 **PIP3**。PIP3 作为核心第二信使，负责在膜上招募含有 **PH结构域** 的蛋白。该过程受到 **PTEN** 的强烈负向调节。
• **信号中转（AKT 阶段）**：**AKT激酶** 被招募至膜上。随后，**PDK1激酶** 磷酸化其激活环（T308），**mTORC2** 磷酸化其疏水基序（S473）。完全激活的 AKT 开启磷酸化级联，通过灭活 TSC1/2 复合体释放下游信号。
• **执行末端（mTOR 阶段）**：**mTORC1** 感知营养与 AKT 信号后激活，通过磷酸化 S6K1 和 4E-BP1 启动蛋白质翻译。同时，mTORC1 抑制 **细胞自噬**，通过促进磷脂与核苷酸合成支持细胞体积增长。

2025 年临床转化：精准干预策略

在 2025 年，针对该通路的干预已从“狂轰滥炸”演变为“精准狙击”：

通路节点干预与 2025 临床视角

目标节点	2025 技术突破	应对耐药策略
**PI3K**	高选择性 α-特异性抑制剂，显著降低高血糖等脱靶毒性。	联合内分泌治疗，克服 HR+ 乳腺癌耐药。
**AKT**	针对 **PIF结合袋** 的 **变构抑制剂** 成为主流，有效锁死激酶构象。	联用 **SGK1激酶** 抑制剂，阻断旁路代偿逃逸。
**mTOR**	**PROTAC** 降解剂进入临床，彻底移除蛋白，避免反馈反弹。	间歇性给药策略（Longevity Medicine）提升自噬效能。

参考文献 (经严格学术校对)

• [1] **Cantley LC**. **The phosphoinositide 3-kinase pathway.** Science. 2002.
  • 【评析】**：由通路共同发现者撰写的综述，确立了 PI3K 作为脂质激酶在信号转导中的核心构架。

• [2] **Manning BD**, Toker A. **AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.** Cell. 2017.
  • 【评析】**：系统阐述了 AKT 的复杂底物网络及其在 **细胞稳态** 维持中的全局性作用。

• [3] **Sabatini DM**. **Twenty-five years of mTOR: Uncovering the link between nutrients and cell growth.** PNAS. 2017.
  • 【评析】**：探讨了 mTOR 如何通过整合营养感知调控生命进程，是理解 **十二大衰老标志** 的重要文献。

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